JILID 30, ISU 1 • Mac 2026. Isu penuh »
RAB32Penyakit Parkinson berkaitan: Fenotip mendalam, tinjauan literatur MDSGene dan aplikasi kriteria SynNeurGe
Penemuan varian patogen p.Ser71Arg autosomal-dominan dalam RAB32 gen mewakili bentuk monogenik novel penyakit Parkinson (PD). Secara fungsinya, varian ini membawa kepada pengaktifan berlebihan LRRK2, satu mekanisme yang dikongsi dengan gen PD monogenik lain yang mantap, sekali gus menghubungkan PARK-RAB32 kepada laluan molekul berkaitan penyakit yang diketahui.
Kerja kami menggabungkan tinjauan literatur berasaskan MDSGene yang sistematik dengan fenotip klinikal dan biologi yang mendalam terhadap 11 pesakit dan seorang individu prodromal dengan PARK-RAB32, memberikan pencirian bentuk genetik yang paling komprehensif setakat ini.
Merentasi sejumlah 83 individu (termasuk 72 pesakit yang dilaporkan sebelum ini), PARK-RAB32 menunjukkan manifestasi sebagai parkinsonisme yang tipikal secara klinikal dengan tindak balas yang baik terhadap rawatan dopaminergik. Umur median pada permulaan adalah 54 tahun (IQR 46-61), dengan julat yang luas dari 31 hingga 82 tahun, manakala 26% pesakit melaporkan sejarah keluarga negatif, menunjukkan ekspresitiviti yang berubah-ubah dan penembusan yang berkurangan.
Individu yang dicirikan secara genetik berkongsi haplotip pengasas yang sama, kebanyakannya berketurunan Eropah (Selatan) atau Afrika Utara.
Dalam kohort yang sangat fenotipe, keterukan penyakit pada tempoh penyakit median selama 11 tahun dicerminkan oleh skor MDS-UPDRS III purata sebanyak 38.5 ± 21.8 mata. Terutamanya, kajian ini mendedahkan beban simptom bukan motor yang ketara melalui ujian yang disasarkan, yang menekankan kepentingan penilaian sistematik. Disfungsi autonomi terdapat pada semua pesakit; hiposmia pada 10/11; kemurungan pada 8/11; dan gangguan tidur pada 10/11 individu.
Kerosakan kognitif menjejaskan kira-kira satu pertiga daripada semua PARK- yang dilaporkanRAB32 pesakit (skor MoCA min: 23.2 mata), kadar yang setanding dengan yang diperhatikan dalam gen PD autosomal-dominan yang lain.
Secara biologi, kajian ini memberikan bukti pertama untuk patologi α-synuclein yang tersalah lipatan dalam PARK-RAB32 melalui ujian amplifikasi benih berasaskan bendalir serebrospinal (SAA), yang positif dalam 2 daripada 2 pesakit PD tetapi negatif dalam individu prodromal tanpa hiposmia. Bersama-sama dengan pengimejan DaTSCAN yang tidak normal (tersedia untuk tujuh pesakit) dan kehadiran varian genetik patogen, PARK-RAB32 boleh dikelaskan mengikut kriteria SynNeurGe biologi, sebagai S+ (bukti sinukleinopati), N+ (neurodegenerasi berdasarkan pengimejan), GP+ (kecenderungan genetik yang kuat), dan C+ (gambaran klinikal selaras dengan PD).
Secara kolektif, penemuan ini mengetengahkan PARK-RAB32 sebagai bentuk PD yang tipikal secara klinikal dengan usia yang lebih rendah pada permulaannya, menggariskan kepentingan fenotip mendalam dan pelaporan sistematik dalam PD monogenik, dan boleh membuka pintu kepada strategi terapeutik yang disasarkan laluan LRRK2 pada masa hadapan.