Siri Ataxia: Merawat ataksia serebelum pada tahun 2026 - Apa yang baharu?

Dr. Liana Rosenthal: Baiklah, terima kasih banyak kerana menjemput saya. Saya gembira berada di sini.

Prof. Orlando Barsottini: Sehingga baru-baru ini, ataksia Liana, terutamanya bentuk genetik [00:01:00] dianggap sebagai penyakit yang tidak boleh dirawat. Untuk memulakan perbualan kita, adakah kita mempunyai sebab untuk optimis atau tidak?

Dr. Liana Rosenthal: Jadi Orlando, saya fikir kita mempunyai sebab untuk optimis. Terdapat beberapa perkara berbeza yang saya benar-benar teruja. Semasa kita memikirkan tentang rawatan kita untuk ataksia genetik yang berbeza. Sepanjang tempoh saya bekerja dan membantu merawat dan mengurus penghidap ataksia, sudah kira-kira 10 hingga 15 tahun dan sepanjang tempoh itu, saya baru sahaja melihat pertumbuhan yang luar biasa dalam keupayaan kita untuk memikirkan dan memahami patofisiologi, mengaplikasikannya kepada pengenalpastian biomarker baharu.

Dan kemudian saya juga telah melihat pertumbuhan yang luar biasa dalam minat syarikat farmaseutikal dalam merawat ataksia. Jadi saya fikir kombinasi itu akan menjadi sangat menarik pada masa hadapan. Dan sebagai tambahan, anda mengambil semua pertumbuhan [00:02:00] yang kita lihat dalam ataksia, dan kemudian anda juga memasukkan kejayaan yang telah berlaku dalam bidang lain dari segi terapi gen.

Jadi, idea bahawa penyakit lain boleh dirawat dengan terapi gen, saya tidak nampak mengapa kita tidak boleh berharap dapat rawatan serupa dalam dunia ataksia tidak lama lagi. Dan akhirnya, perkara lain yang saya sangat teruja dari segi optimisme untuk ataksia ialah kelulusan omaveloxolone untuk ataksia Friedrich. Jadi saya fikir gabungan itu adalah banyak sebab untuk optimisme.

Prof. Orlando Barsottini: Ya. Seperti yang anda nyatakan baru-baru ini, omaveloxolone telah diluluskan untuk ataksia Friedrich. Bolehkah anda beritahu kami sedikit lebih lanjut tentang ubat ini? Dan soalan kedua saya dalam topik ini, adakah ubat ini ditunjukkan untuk semua pesakit dengan ataksia Friedreich atau kami memerlukan beberapa pilihan pesakit?

Dr. Liana Rosenthal: [00:03:00] Jadi pertama sekali, biar saya ceritakan sedikit tentang ubat ini, dan saya tidak mahu terlalu terperangkap dalam perbualan mekanisme tindakan, tetapi saya fikir ia berguna kerana saya faham bahawa sedikit pemahaman tentang mekanisme tindakan itulah yang membolehkan kita mengatakan ubat ini akan berkesan dan kemudian kita mengujinya pada pesakit dan sudah tentu, ia membantu.

Jadi saya fikir laluan itu sangat baik untuk difikirkan. Jadi pada asasnya, bagi mereka yang tidak menghidap ataksia Friedreich, terdapat protein NRF2 dan apabila ia pergi ke nukleus, ia akan mengaktifkan laluan anti-radang. Kita boleh biarkan begitu sahaja. Ia jelas jauh lebih kompleks daripada itu.

Tetapi apa yang berlaku ialah pada penghidap ataksia Friedrich, protein ini akan mengalami degradasi yang membawa kepada peningkatan tekanan oksidatif. Jadi, ia tidak akan pergi ke nukleus dan menggalakkan laluan anti-radang, sebaliknya akan terdegradasi dan tidak akan menjalankan tugasnya. Dan omaveloxolone, kami percaya, akan menghentikan degradasi ini.

Oleh itu, dengan [00:04:00] menghentikan degradasi, protein boleh pergi ke nukleus dan melakukan apa yang sepatutnya dilakukan. Jadi terdapat latar belakang sains asas itu, dan sudah tentu anda perlu beralih kepada kajian klinikal. Dan dalam kajian terbesar, pesakit kajian MOXIe dengan omaveloxolone adalah lebih baik pada 48 minggu berbanding mereka yang mengambil plasebo.

Dan mereka lebih baik menggunakan mFARS, Skala Penilaian Ataxia Friedreich yang Diubah Suai. Dan selanjutnya mereka melakukan analisis tambahan. Pesakit bukan sahaja lebih baik pada 48 minggu menggunakan ubat berbanding plasebo. Di samping itu, terdapat analisis permulaan tertangguh yang menunjukkan bahawa pada 72 minggu, orang yang mengambil omaveloxolone adalah lebih baik daripada plasebo.

Dan mereka juga melakukan analisis dan kajian yang lebih panjang berbanding data sejarah semula jadi. Dan sekali lagi, orang yang mengambil ubat adalah lebih baik daripada plasebo. Dan akhirnya, apabila anda menghentikan omaveloxolone, beberapa pesakit menjadi lebih teruk. Jadi jika anda menggabungkan semuanya, ideanya ialah ubat ini nampaknya [00:05:00] pastinya membantu secara simptom dan berkemungkinan mengubah suai penyakit dari segi individu yang menghidap ataksia Friedreich, yang sudah tentu sangat menarik.

Sekarang, untuk menjawab soalan anda sama ada ia diindikasikan untuk semua pesakit, yang saya fikir adalah soalan yang sangat penting. Buat masa ini ia diluluskan untuk individu berumur 16 tahun ke atas. Dan itu adalah kelulusan di FDA AS, Eropah dan banyak negara lain juga, saya percaya. Dan itu perlu saya semak. Buat masa ini mereka sedang menjalankan kajian untuk melihat omaveloxolone dan orang berumur 2 hingga 15 tahun.

Kita tidak akan mengetahui keputusan kajian itu sekurang-kurangnya untuk beberapa tahun. Mereka baru sahaja mula mendaftarkan pesakit kurang daripada setahun yang lalu. Jadi kita tidak akan mengetahui keputusannya untuk seketika. Jadi saya fikir terdapat perbincangan dan perbincangan yang munasabah tentang nilai penggunaan omaveloxolone di luar label pada kanak-kanak yang berumur di bawah 16 tahun, tetapi ia [00:06:00] di luar label.

Kebimbangannya benar-benar tertumpu pada fungsi hati, jadi persoalannya bergantung kepada dos. Apakah dos yang sesuai untuk kanak-kanak? Memastikan kita tidak menyebabkan lebih daripada peningkatan sementara dalam ujian fungsi hati, yang mana kita tahu bahawa ubat tersebut boleh menyebabkan peningkatan sementara dalam LFT. Jadi saya fikir ini adalah soalan tentang keselamatan yang perlu dipertimbangkan.

Dan kemudian juga keberkesanan untuk kanak-kanak yang lebih muda. Saya fikir persoalannya ialah, orang yang benar-benar selesa dengan ubat ini, adakah mereka selesa untuk menetapkannya untuk seseorang yang berumur 14 atau 15 tahun? Tetapi soalan seterusnya, sudah tentu, adakah insurans akan melindunginya? Jadi itulah jenis isu yang berlaku mengenai penggunaan di luar label.

Tetapi sekarang adalah untuk mereka yang berumur 16 tahun ke atas.

Prof. Orlando Barsottini: Baiklah. Terima kasih. Liana, kini beralih kepada ataksia spinocerebelar. Kita tahu bahawa troriluzole tidak diluluskan oleh [00:07:00] FDA. Adakah jangkaan anda mengenai penggunaan oligonukleotida antisense dalam ataksia? Adakah kita sudah mendapat sebarang keputusan positif dengan terapi ini?

Dr. Liana Rosenthal: Jadi setahu saya dalam ataksia, kami tidak mendapat sebarang keputusan positif untuk ASO. Terdapat kajian SCA3 ASO yang dihentikan kerana kebimbangan keselamatan. Saya sebenarnya sangat bersemangat tentang ASO sebagai konsep untuk rawatan dalam ataksia, dan terdapat beberapa ujian klinikal berbeza yang sedang dijalankan yang nampaknya telah menangani beberapa kebimbangan keselamatan awal ini dan ia sedang dijalankan.

Buat masa ini, ia masih fasa awal, jadi sukar untuk mengatakan bila ASO akan benar-benar menjadi rawatan berpotensi sebenar berbanding ujian klinikal awal. Tetapi sekarang saya teruja dengan idea [00:08:00] bahawa terdapat beberapa syarikat yang melakukan ujian klinikal awal ini dengan idea bahawa ASO mungkin merupakan rawatan yang sangat hebat pada masa hadapan.

Prof. Orlando Barsottini: Baiklah. Anda tahu ramai pesakit yang mengalami ataksia mungkin mengalami simptom serebelum dan bukan motor. Contohnya, dengan gangguan tidur, keletihan, neuropati dan disfungsi kognitif. Bolehkah anda beritahu kami tentang pendekatan klinikal anda terhadap simptom-simptom khusus ini? 

Dr. Liana Rosenthal: Saya fikir beberapa perkara penting dari segi pengurusan simptom. Yang pertama dalam banyak cara adalah untuk mengenali simptom bahawa pesakit mengalami masalah ini, dan ramai pesakit tidak menyedari bahawa keletihan atau neuropati atau disfungsi kognitif mereka berkaitan dengan ataksia mereka.

Jadi saya fikir langkah pertama sebenarnya hanyalah bertanya soalan kepada pesakit dan memberitahu pesakit bahawa, ya, ini mungkin berkaitan. Dan kemudian langkah seterusnya [00:09:00] untuk semua simptom ini yang saya cuba lakukan ialah saya cuba memikirkan tentang setiap simptom terlebih dahulu, adakah ia mengganggu pesakit?

Dan selanjutnya, sejauh manakah ia mempengaruhi fungsi mereka? Dan kemudian juga, apakah semua perkara yang boleh kita rawat yang berkaitan dengan gejala tersebut. Jadi, buat masa ini kita tidak dapat mengubah patofisiologi ataksia mereka yang mendasari. Sesetengah pesakit mengalami gangguan tidur, bukan sahaja kerana ataksia mereka, tetapi juga kerana masalah lain.

Jadi, pastikan anda melihat dan memikirkan semua punca lain. Jadi, adakah anda melihat perkara seperti apnea tidur? Adakah mereka bersenam? Untuk neuropati, adakah mereka akan mendapat manfaat daripada gabapentin? Adakah mereka akan mendapat manfaat daripada jenis ubat lain? Untuk disfungsi kognitif, saya sentiasa meluangkan masa yang agak lama untuk memikirkan semua perkara lain. Jadi faktor risiko kardiovaskular, adakah kolesterol mereka terkawal dengan baik, tekanan darah mereka terkawal dengan baik. Jika mereka mengalami kehilangan pendengaran, adakah mereka memakai alat bantu pendengaran mereka? Adakah kehilangan pendengaran mereka telah dinilai? Adakah kita melihat gangguan tidur dari segi disfungsi kognitif juga?

Adakah kita melihat mood dan simptom mood dari segi disfungsi kognitif dan dari segi kualiti hidup? Jadi, banyak simptom ini mempunyai ubat-ubatan, sudah tentu, yang boleh kita gunakan, tetapi juga memastikan bahawa kita memikirkan semua punca lain. Jadi, walaupun kita tidak dapat membantu bahagian ataksia, jika kita dapat membantu dengan 5, 10, 20% lagi yang menyumbang kepada simptom tersebut, sekurang-kurangnya ia akan meningkatkan perasaan pesakit.

Jadi begitulah cara saya memikirkannya untuk setiap simptom yang berbeza ini dan kemudian mendidik pesakit bahawa ia sememangnya sebahagian daripada ataksia mereka. Jadi saya suka memikirkannya secara holistik seperti itu.

Prof. Orlando Barsottini: Liana, hari ini kita tahu kepentingan senaman dalam penyakit neurogeneratif seperti penyakit Parkinson dan Alzheimer. Apakah kepentingan senaman [00:11:00] dalam pesakit ataksia, dan adakah kita mempunyai sebarang ujian klinikal yang berterusan mengenai topik ini pada masa ini?

Dr. Liana Rosenthal: Jadi terdapat banyak ujian klinikal yang mengkaji senaman dalam ataksia. Terdapat dua yang saya selalu cenderung untuk bincangkan. Satu kajian yang dikeluarkan oleh Hopkins daripada kumpulan Amy Bastian dan Jen Keller. Apa yang saya sangat suka tentang kajian ini, ia adalah kumpulan yang lebih kecil, tetapi apa yang ditunjukkan secara langsung ialah intensiti senaman itu penting.

Jadi pesakit yang mendapati senaman itu lebih mencabar bagi mereka, mendapat lebih banyak manfaat daripadanya, jadi saya sangat suka membincangkannya dengan pesakit kerana saya fikir ia boleh diguna pakai secara langsung dari segi sama ada anda memastikan bahawa anda mendorong diri sendiri. Mendorong diri sendiri dengan selamat adalah perkara utama di sana, tetapi mendorong diri sendiri, anda akan mendapat lebih banyak manfaat daripada senaman itu.

Kajian lain yang saya sangat teruja kerana [00:12:00] pesakit selalu bertanya senaman apa yang harus saya lakukan? Jadi kajian lain itu adalah kajian yang baru keluar dari kumpulan di Columbia yang diterbitkan dalam JAMA pada tahun 2025, tahun lepas. Dan apa yang menarik tentang itu ialah ia melihat terapi senaman berasaskan rumah. Jadi latihan aerobik intensiti tinggi berasaskan rumah berbanding latihan keseimbangan. Dan ia melibatkan 62 orang. Jadi ia adalah bilangan orang yang munasabah. Dan apa yang mereka temui sebenarnya ialah latihan aerobik mencapai peningkatan yang lebih besar dalam skor keseimbangan yang sekata berbanding latihan keseimbangan.

Dan kita pasti boleh duduk di sini dan membincangkan pada masa yang berbeza semua nuansa penemuan itu dan bagaimana saya masih akan mengekalkan bahawa latihan keseimbangan adalah penting dan latihan keseimbangan boleh membantu pesakit kita. Ia juga membincangkan kepentingan senaman aerobik dan sekali lagi, mencabar orang ramai dengan senaman aerobik mereka. Dan perkara lain yang ditemui oleh kajian JAMA, yang saya fikir sangat penting, ialah [00:13:00] pematuhan latihan yang berterusan sangat penting untuk mengekalkan manfaat.

Jadi dalam erti kata lain, walaupun di kalangan orang yang bersenam dengan baik selama enam bulan pertama, jika mereka berhenti bersenam, manfaatnya akan turun dengan banyak. Tetapi orang yang terus bersenam terus mengekalkan manfaat senaman itu. Jadi ia menunjukkan apa yang saya bayangkan kebanyakan daripada kita beritahu pesakit kita, iaitu sangat penting untuk anda terus bersenam dan anda harus melakukannya dengan kerap, dan anda harus melakukannya dengan intensiti yang munasabah.

Dan saya fikir ini adalah idea yang sangat penting dan sentiasa ada terapi berasaskan senaman tambahan yang saya lihat. Jika anda melihat, jika anda lihat di look@clinicaltrials.gov, sentiasa ada beberapa kajian senaman tambahan lain, tetapi semuanya pada dasarnya mengatakan konsep yang sama, yang mana bagus.

Prof. Orlando Barsottini: Liana, kita tahu bahawa rangsangan otak invasif dan bukan invasif merupakan topik hangat dalam bidang gangguan pergerakan. Pada pendapat anda, apakah peranan anda dalam rangsangan otak invasif atau [00:14:00] bukan invasif pada pesakit dengan ataksia serebelum dan dalam soalan khusus saya, sejauh manakah selamatnya terapi ini untuk pesakit ataksia?

Dr. Liana Rosenthal: Jadi saya sebenarnya fikir ia selamat. Saya fikir kita perlu melakukan lebih banyak kajian untuk benar-benar menjawab soalan itu. Biar kita jelaskan. Data yang saya lihat setakat ini sangat menggalakkan, saya katakan, ke arah keselamatannya. Dan saya fikir soalan yang perlu kita fikirkan, ada kaitan dengan keberkesanan dan cara mengoptimumkan keberkesanan tersebut. Seperti yang anda tahu, Orlando, terdapat kajian yang baik yang mengkaji TMS dalam ataksia, iaitu rangsangan magnet transkranial. Terdapat juga beberapa kajian yang mengkaji rangsangan arus terus, dan kemudian terdapat beberapa percubaan kecil yang melakukan DBS nukleus dentat. Dan dalam setiap kajian ini, kajian TMS khususnya [00:15:00] dan kajian nukleus dentat yang sangat kecil, ia menunjukkan peningkatan dalam skor SARA dan skor lain serta peningkatan dalam gegaran serebelum.

Tetapi kita perlu belajar cara mengoptimumkannya, dan kita perlu belajar mengapa ia berfungsi. Dan saya juga sangat teruja dengan idea simulasi arus terus transkranial. Data mengenainya sekarang lebih berubah-ubah. Saya masih berpendapat setiap satunya memainkan peranan dalam rawatan pesakit kita. Kita hanya perlu memahaminya dengan lebih baik, dan kita perlu dapat melihat dengan lebih baik keberkesanan dan keselamatannya.

Prof. Orlando Barsottini: Liana. Kini satu lagi topik hangat. Apakah kepentingan biomarker, malah pengimejan neuro biobendalir untuk memantau tindak balas rawatan atau perkembangan penyakit?

Dr. Liana Rosenthal: Jadi saya fikir seperti yang anda tahu, Orlando, pengukuran objektif amat diperlukan. Saya fikir, sekarang kita mempunyai [00:16:00] beberapa calon yang sangat baik untuk penanda perkembangan penyakit. Dalam kebanyakan ataksia, kita bernasib baik kerana penanda diagnostik tidak semestinya apa yang diperlukan dan ujian genetik boleh memberitahu kita jika pesakit mempunyai ataksia genetik tertentu.

Jadi sekarang, pemahaman tentang penanda diagnostik untuk ataksia genetik telah banyak dilakukan. Saya fikir, apabila kita mempelajari lebih lanjut dan kita mengenal pasti gen baharu, kita akan mendapat lebih banyak penanda diagnostik. Kerana perkembangannya adalah di mana ia benar-benar mula penting. Kita mempunyai beberapa calon yang sangat baik, jadi kita mempunyai perkara seperti saiz pon yang nampaknya merupakan ukuran yang baik untuk perkembangan penyakit pada pengimejan.

Terdapat juga beberapa ukuran jenis MS yang menarik dalam pengimejan yang boleh kita lihat untuk perkembangannya, saya fikir ia sangat menarik. Dan kemudian tahap NFL dari segi penanda biobendalir. Juga sangat menarik. Masalahnya dengan tahap NFL ialah, ia akan meningkat sebelum diagnosis dan [00:17:00] sebelum permulaan gejala, kemudian ia seolah-olah stabil sedikit.

Jadi itu mungkin bukan perkembangan terbaik, tetapi ia mungkin penanda penglibatan sasaran yang sangat baik. Jadi saya fikir di situlah persoalan menarik yang lain muncul. Saya fikir penanda bio objektif adalah salah satu perkara utama yang kita perlukan. Pelbagai, mungkin penanda bio objektif adalah perkara utama yang kita perlukan untuk membangunkan rawatan dengan lebih pantas.

Jadi kita sedang menuju ke sana walaupun kita sedang membuat kemajuan dalam hal ini. Kita sebagai komuniti dan agensi kawal selia masih belum bersatu, kita akan menerima penanda ini sebagai titik akhir dan jadi saya fikir itu adalah sebahagian daripada apa yang kita semua perlu usahakan.

Prof. Orlando Barsottini: Baiklah. Terima kasih. Liana, ini soalan terakhir saya. Mungkin soalan yang paling sukar, tetapi apakah yang diperlukan untuk mempercepatkan pembangunan rawatan baharu? Dan beritahu saya lebih lanjut tentang perspektif anda untuk masa hadapan.

Dr. Liana Rosenthal: Saya fikir [00:18:00] terdapat beberapa perkara yang diperlukan, dan saya fikir kuncinya ialah bagaimana kita boleh melakukan ini secara serentak? Bagaimanakah kita boleh memastikan bahawa kita sedang berusaha untuk setiap satu daripada ini dan memastikan semuanya berjalan lancar. Jadi saya fikir beberapa perkara yang kita perlukan untuk sensitif dan disahkan, ialah kata kuncinya di sana, ukuran hasil yang boleh kita lihat dalam ujian klinikal. Dan ukuran hasil yang disahkan ini kemudiannya perlu diterima oleh badan kawal selia. Dari segi titik akhir untuk ujian klinikal ini. Jadi ia agak bulat, tetapi kita memerlukan titik akhir yang disahkan untuk kemudiannya diterima untuk diuji, dan kita perlu dapat meneruskannya kerana saya fikir kita mempunyai beberapa calon yang baik, terutamanya dari segi penglibatan sasaran. Perkara lain yang saya fikir kita perlukan ialah kita memerlukan lebih banyak reka bentuk percubaan adaptif. Terutamanya dalam penyakit-penyakit yang jarang berlaku ini, di mana terdapat bilangan pesakit maksimum yang datang kepada perhatian kita. [00:19:00] Reka bentuk percubaan adaptif ini, seperti kajian platform dan reka bentuk lain, benar-benar akan membolehkan pelbagai intervensi diuji dengan lebih cekap, tetapi untuk benar-benar mengoptimumkan kecekapan tersebut, sekali lagi, kita memerlukan ukuran hasil ini.

Jadi, semua itu berkisar kembali dan kami sedang berusaha untuk meningkatkan pemahaman tentang patofisiologi penyakit ini, dan tulang belakang sains asas itulah yang kemudiannya akan memberitahu kita ubat mana yang perlu kita uji secara berpotensi walaupun pada masa itu ia berkaitan dengan ukuran hasil yang mana. Kerana ubat yang berbeza mungkin berfungsi dengan cara yang sedikit berbeza untuk membantu membimbing ukuran hasil yang mana dan penanda biologi yang mana yang ingin kita gunakan.

Semua sambil memastikan badan kawal selia akan menerima apa yang kami lakukan dari segi kelulusan ubat pada akhirnya. Jika itu jawapan yang rumit, mungkin. Tetapi saya fikir itulah hala tuju kami dan saya fikir kita boleh melakukan semua perkara itu bersama-sama untuk diharapkan dapat mendapatkan rawatan baharu pada masa hadapan.

Jadi saya optimis untuk kembali kepada soalan pertamanya, tetapi saya masih fikir [00:20:00] terdapat banyak lagi kerja yang perlu dilakukan.

Prof. Orlando Barsottini: Terima kasih, Liana, kerana berkongsi pandangan ini dan terima kasih kepada pendengar kami kerana menyertai kami. Kami berharap episod ini dapat membantu anda menjalani rawatan ataksia dengan lebih yakin dan prosedur. Terima kasih.

Dr. Liana Rosenthal: Terima kasih kerana menjemput saya. Seronok berbual dengan awak.