Menyemak semula kriteria diagnostik klinikal MDS 2015 untuk penyakit Parkinson

Dan saya mempunyai dua orang penulis hari ini bersama kami. Kami mempunyai Susan Fox dari Hospital Barat Universiti Toronto, dan Claudia Trenkwalder dari Hospital Paracelsus-Elena di Kassel dan Pusat Perubatan Universiti di Goettingen, Jerman. Terima kasih banyak Susan dan Claudia kerana menyertai kami hari ini.

Dr. Susan Fox: Gembira berada di sini.[00:01:00] 

Prof. Claudia Trenkwalder: Yeah.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Sebelum kita mula membincangkan kertas kerja ini dengan lebih terperinci, mari kita bincangkan tentang kriteria diagnostik klinikal yang diterbitkan daripada MDS. Jadi percaya atau tidak, sudah lebih sedekad sejak ia diterbitkan dan ia menjadi asas diagnosis klinikal pakar. Dan untuk ini, ia memerlukan demonstrasi sindrom Parkinsonian dalam pemeriksaan, dan kemudian gabungan kriteria pengecualian, tanda amaran, dan ciri sokongan yang berbeza. Dan bergantung pada kombinasi tersebut, terdapat dua kategori yang ditakrifkan iaitu penyakit Parkinson yang telah dipastikan secara klinikal dan penyakit Parkinson yang berkemungkinan secara klinikal. Dari manakah datangnya idea tentang mengkaji semula kriteria diagnostik tersebut? Pada pendapat anda, bagaimanakah perkara ini boleh diperbaiki?

Atau apakah kekurangan kriteria diagnostik semasa?

Prof. Claudia Trenkwalder: Jadi mungkin saya boleh mulakan dengan latar belakang dan sejarah ini dan ia dimulakan semasa jawatan presiden saya di MDS bahawa kita melihat kriteria ini [00:02:00] sudah keluar selama beberapa tahun dan digunakan dan, tetapi yang lain masih menggunakan kriteria UK Brain Bank. Dan adakah sesuatu yang boleh kita perbaiki daripada kriteria ini mungkin. Dan ia, saya fikir, sangat bagus, sangat terperinci. Tetapi kadangkala ia memakan masa, juga untuk pakar neurologi dan terutamanya untuk pakar percubaan klinikal, jika anda melihat banyak kriteria sokongan, kriteria pengecualian mutlak, tanda amaran, dan seperti yang anda katakan, anda perlu mengimbanginya. Walaupun tidak ditulis dengan tepat bagaimana anda mengimbanginya. Terdapat banyak kombinasi yang boleh berlaku, jadi kami fikir dengan pengetahuan baharu dan semakin meningkat tentang biomarker, genetik, yang tidak termasuk dalam kriteria ini, mungkin seseorang boleh memperbaikinya. Tetapi [00:03:00] langkah pertama semua ini adalah sentiasa melihatnya dan membandingkannya dengan data. Dan untuk kembali sedikit kepada Jean-Martin Charcot, Charcot sebenarnya merupakan orang pertama yang mengkaji neuropatologi dan gejala klinikal dan membandingkannya pada abad ke-19.

Dan beliau juga merupakan orang yang menolak istilah lumpuh agitans untuk penyakit Parkinson kerana pesakit tidak semestinya lumpuh atau tidak perlu menggeletar jika mereka tidak mengalami gegaran, dan beliau mentakrifkan semula penyakit itu dan menyokong nama maladie de parkinson, yang bermaksud hanya penyakit Parkinson. Jadi saya fikir beliau adalah orang pertama.

Dia [00:04:00] melihat ramai pesakit Parkinson di Salpêtrière, dan dia juga melihat neuropatologi, dan kemudian dia mentakrifkan penyakit itu dan dia mentakrifkan simptom yang masih kita gunakan pada simptom teras, ketegaran, bradikinesia, dan mungkin gegaran. Dan dia juga membezakan gegaran daripada gegaran sklerosis berbilang.

Jadi saya fikir ia sangat membantu untuk melihat neuropatologi dan simptom klinikal dan apabila kriteria MDS diwujudkan menggunakan konsensus pakar dan tinjauan literatur, tetapi bukan neuropatologi. Kami fikir langkah pertama mungkin adalah melihat banyak item ini, dan ini adalah lebih daripada enam item daripada sokongan kira-kira 10 dan 11 [00:05:00] pengecualian dan tanda amaran. Sejauh manakah kesahihan item ini? Bolehkah kita mencari data untuk membuktikannya? Atau mungkin untuk menolaknya atau mengubahnya. Oleh itu, idea ini muncul dan kami membincangkannya dalam MDS dan akhirnya dipersetujui untuk memulakan jawatankuasa ad hoc kriteria MDS untuk penyakit Parkinson. Dan matlamat projek ini adalah untuk membangunkan pernyataan awal untuk memberikan kritikan terhadap kriteria semasa.

Gariskan keperluan bidang ini, mungkin juga termasuk biologi, genetik dalam langkah seterusnya, dan cadangkan bagaimana hala tuju ke hadapan. Dan saya fikir inilah latar belakang kertas kerja ini dan kemudian kerja [00:06:00] dimulakan dengan neuropatologi dan jawatankuasa MDS sentiasa sesuai dengan keseimbangan kami untuk jantina dan geografi, dan saya fikir kami mempunyai gabungan yang baik dan jawatankuasa pakar yang sebenar dan oleh itu kami dapat melakukan kerja ini dengan agak, saya fikir, dalam suasana yang cekap.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Dan setakat ini, anda telah melakukan banyak kerja. Jadi untuk artikel ini, anda telah menyemak semua kajian patologi yang ada, kajian patologi klinikal dengan diagnosis Parkinson yang disahkan, termasuk juga pesakit Parkinsonisme atipikal. Dalam jumlah data yang luar biasa ini, anda cuba menggunakan kriteria MDS dengan maklumat klinikal yang ada. Jadi bagaimana anda mendapati bahawa dengan aplikasi retrospektif kriteria tersebut, adakah itu mencabar? Apakah cabaran kaedah ini dan bagaimana ia mempengaruhi tafsiran [00:07:00] anda terhadap keputusan?

Jika anda boleh menghuraikan sedikit tentang kaedah-kaedah tersebut.

Dr. Susan Fox: Ya. Mungkin saya boleh, menangani perkara itu. Ya. Saya rasa apa yang kami cuba lakukan sebenarnya adalah melihat setiap kriteria individu seperti yang telah anda sebutkan, kriteria sokongan, kriteria pengecualian mutlak, dan tanda amaran secara individu. Dan untuk mengesahkan sama ada ini berjaya apabila kami mendapat pengesahan patologi, kami tahu bahawa kajian terdahulu, termasuk kajian yang jelas telah dikarang oleh anda, telah melihat kriteria keseluruhan. Tetapi apa yang kami cuba gali adalah kriteria individu dan betapa bergunanya kriteria ini. Dan saya rasa di situlah kami menghadapi beberapa kesukaran, cabaran dalam mengaplikasikan perkataan kriteria yang ketat dengan kertas kerja yang kami gali.

Dan saya fikir antara cabaran utama adalah beberapa perkataan yang sangat spesifik. Contohnya, jangka masa yang sangat spesifik [00:08:00] dalam bendera merah. Jadi sebagai contoh, perkembangan pesat gangguan gaya berjalan ke kerusi roda dalam tempoh lima tahun selepas permulaan penyakit, hipertensi ortostatik yang teruk dalam tempoh lima tahun pertama.

Dan terdapat beberapa daripadanya di mana terdapat jangka masa tertentu dan selalunya tidak direkodkan dalam data klinikal. Jadi itu menjadikannya agak sukar untuk menjadi sangat spesifik. Kesukaran lain adalah dalam kriteria sokongan, saya akan katakan di mana definisi tersebut menyatakan tindak balas bermanfaat yang jelas dan dramatik terhadap terapi dopaminergik.

Jadi apa yang kita maksudkan dengan jelas dan dramatik? Saya fikir terdapat kesukaran di sini. Saya fikir sebagai doktor, kita tahu apa yang kita maksudkan, tetapi apabila kita cuba mengaplikasikannya dalam suasana yang lebih ketat, ia sebenarnya menjadi sedikit mencabar. Begitu juga dengan turun naik motor, penghujung dos yang boleh diramalkan secara HIDUP/MATI yang jelas dan ketara akan hilang.

Jadi ini selalunya tidak semestinya ditakrifkan dengan jelas, jadi kami terpaksa memanfaatkan sebaik mungkin [00:09:00] dalam definisi klinikal. Jadi, saya fikir, ini adalah beberapa cabaran utama yang kami hadapi dari segi metodologi yang mengaplikasikan kriteria kepada siri kes retrospektif untuk cuba menentukan sejauh mana kesahihannya dalam kes yang disahkan secara patologi.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Cemerlang. Dan secara keseluruhannya, item individu menunjukkan bahawa ia berpegang pada pengesahan ini. Ia hadir dengan lebih ketara dalam kumpulan Parkinson berbanding diagnosis alternatif lain. Tetapi jika anda perlu meringkaskan keputusan, item kriteria MDS manakah yang berpotensi diperbaiki? Jika anda boleh memberikan ringkasan kesimpulan utama.

Dr. Susan Fox: Ya. Jadi saya fikir, sekali lagi, dengan mengambil item individu, yang merupakan matlamat kami di sini. Jadi jika kita memikirkan kriteria sokongan, kriteria yang paling berkesan ialah tindak balas levodopa. Dalam kaveat yang baru saya sebutkan. [00:10:00] Anosmia atau hiposmia juga merupakan gejala yang sangat spesifik, walaupun tidak terdapat terlalu banyak data tentang Parkinson atipikal.

Perkara yang boleh diambil kira dalam kriteria 2015 ialah spektrum MIBG, di mana sebenarnya kami tidak menemui sebarang kajian yang melaporkan sebarang korelasi patologi klinikal dengan penyiasatan ini. Jadi mungkin, ia adalah satu keterlaluan, kita boleh bercakap tentang biomarker selanjutnya kemudian, tetapi jelas sekali itu adalah biomarker awal yang dimasukkan dalam kriteria 2015.

Melihat kriteria pengecualian mutlak, saya fikir sebahagian daripadanya boleh berguna. Anda tidak mungkin mempunyai pesakit penyakit Parkinson duduk di hadapan anda jika mereka mempunyai tanda-tanda serebelum, ketiadaan tindak balas yang boleh diperhatikan terhadap dos levodopa yang tinggi, dan mempunyai pengimejan presinaptik DaT-SPECT yang normal.

Jadi semua itu akan mengecualikan Parkinson, dan saya fikir itu mungkin kriteria pengecualian mutlak [00:11:00] yang berguna. Satu dalam kategori itu yang kami dapati mungkin lebih mencabar ialah penerangan tentang varian tingkah laku, demensia frontotemporal perubahan kognitif frontal. Ini, sekali lagi, merupakan simptom yang sangat tidak spesifik yang telah diterangkan dalam beberapa siri, tetapi agak samar-samar dan mungkin memerlukan definisi yang lebih baik.

Satu lagi gejala di mana tiada siapa yang benar-benar melaporkannya dalam siri klinikal ialah ciri-ciri Parkinson yang hanya terhad kepada anggota badan bawah selama lebih daripada tiga tahun. Mungkin ia merupakan simptom yang sangat spesifik yang dicari-cari oleh orang ramai dan mungkin tidak semestinya didokumenkan dalam mana-mana siri yang kami keluarkan.

Dan akhirnya, dalam antara tanda-tanda amaran, saya fikir beberapa tanda-tanda amaran yang berguna untuk difikirkan. Satu lagi diagnosis, bukan penyakit Parkinson, ialah inspiratory strider, yang jelas dilihat dalam MSA. Masalah kencing genitouriner, lebih biasa dalam MSA PSP, dan kemudian simptom bulbar awal, sekali lagi, lebih biasa dalam PSP [00:12:00] MSA.

Jadi ketiga-tiga itu nampaknya agak berguna. Saya fikir itu, mungkin kerana ia adalah yang paling samar, dan kami tidak menemui sebarang kajian yang mengkaji perkara ini ialah ketiadaan simptom bukan motor lain yang biasa walaupun tempoh penyakit itu selama lima tahun. Kita tahu betapa biasanya simptom bukan motor dalam penyakit Parkinson dan mungkin juga dalam Parkinson atipikal, tetapi subkategori tertentu itu tidak mempunyai maklumat klinikal yang sebenar. Jadi mungkin ia perlu ditakrifkan dengan lebih baik atau mungkin dikeluarkan jika ia tidak berguna dalam kriteria MDS.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Jadi saya ambil daripada ini bahawa beberapa perkara boleh, berpotensi dialih keluar atau dipermudahkan dan menjadikan kriteria diagnostik lebih mudah untuk digunakan dalam amalan klinikal. Tetapi saya rasa ia mencabar untuk, seperti yang anda katakan, menjadi khusus dan dalam definisi supaya kita boleh, istilah itu adalah beberapa kriteria klinikal dengan tepat dan sukar untuk mengekalkan keseimbangan itu.

Juga apabila anda menganalisis item [00:13:00] secara individu, hanya terdapat beberapa item yang boleh menjadi diagnostik sepenuhnya atau boleh menolak atau memutuskan penyakit Parkinson. Jadi saya rasa ia sangat mencabar untuk mengoptimumkan kriteria MDS. Sesetengah orang mungkin berpendapat bahawa kita mungkin telah mencapai had ketepatan diagnostik dengan kaedah klinikal.

Saya tidak tahu bagaimana anda merancang untuk meneruskan perkara ini, atau bagaimana anda fikir perkara ini boleh dilaksanakan dalam praktik, bagaimana anda merancang untuk membuat perubahan tersebut ke dalam kriteria MDS dengan cara yang praktikal yang boleh digunakan dengan mudah dalam praktik klinikal.

Prof. Claudia Trenkwalder: Mungkin saya boleh menambah sesuatu kepada ini kerana kami belum membincangkan tentang ko-patologi. Dan sangat berguna bahawa kami mempunyai ahli patologi dalam kumpulan kami dengan Gabor Kovacs. Dan walaupun daripada data tersebut, kami mempelajari banyak perkara bahawa kebanyakan kohort [00:14:00] ini mempunyai ko-patologi dan banyak tanda-tanda yang seperti penyakit Parkinson, tetapi mereka pada subjek yang sama mungkin juga tanda-tanda tauopati. Dan jika saya ingat di klinik, kami mempunyai begitu banyak soalan, selalunya, adakah ini pesakit PD sebenar atau mungkin dia mengalami tauopati? Dan penyelesaiannya mungkin dalam sesetengah pesakit yang sukar ini bahawa mereka mempunyai kedua-duanya atau mereka mengalami ko-patologi. Dan saya fikir ini adalah mesej yang harus kita berikan kepada doktor kami, dan ini menjadikan kriteria klinikal sangat sukar.

Dan persoalannya, patutkah kita benar-benar menggunakan spesifikasi dan lebih banyak lagi spesifikasi jika pada sesetengah pesakit ini bukan matlamatnya. [00:15:00] Kita perlu mempertimbangkan dua patologi, jadi saya akan menggunakan item tunggal yang kurang, kurang. Seperti yang dikatakan Susan, padamkan beberapa item, pilih yang benar-benar sukar, seperti ataksia pada pesakit Parkinson.

Ini hampir tidak wujud. Dan kemudian sentiasa fikirkan tentang kopatologi. Mungkin tambahkan satu perkara, kemungkinan kopatologi kerana sesuatu seperti ini. Jadi, pastikan ia terbuka kerana hanya perkembangan penyakit yang mungkin menunjukkan bentuk sebenar dan, dan kemudian pada langkah seterusnya, dan ini adalah sesuatu yang perlu dibincangkan dan pada tahap yang lebih luas dan dengan beberapa pakar kami dari neurosains untuk memasukkan kriteria biologi [00:16:00] dan genetik.

Dan saya fikir selepas lebih 10 tahun kriteria diagnostik MDS dan kemudian, pengetahuan yang semakin meningkat yang kami ada dalam tempoh lima tahun yang lalu tentang ujian alpha synuclein RT-QuiC, ujian agregasi SAA synuclein. Sekurang-kurangnya kita perlu memikirkan bagaimana kita boleh mengintegrasikan pelbagai maklumat teknikal dan makmal ke dalam beberapa kriteria yang berguna.

Ia mungkin tidak tersedia di mana-mana, di setiap lokasi di setiap negara, tetapi jika tersedia, ia mungkin menambah maklumat berguna. Dan saya fikir kriteria baharu perlu disepadukan, bukan sahaja klinik. Dan walaupun dalam kriteria diagnostik MDS di mana olfaktori disebut, perubatan nuklear disebut, [00:17:00] jadi ia sudah menjadi permulaan, tetapi anda mungkin perlu melanjutkannya.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Jadi, saya rasa ia mencerminkan evolusi kriteria. Bagaimana sebahagian daripada penyiasatan ini menjadi ketinggalan zaman atau tidak banyak digunakan dalam amalan klinikal, dan bagaimana penanda bio lain atau ujian lain boleh membantu. Satu cadangan tentang ko-patologi ini. Saya rasa itu mungkin salah satu batasan kajian patologi klinikal secara umum yang kini kita sangat menyedari kelaziman ko-patologi dalam penyakit Parkinson dan gangguan neurodegeneratif lain. Tetapi itu mungkin tidak berlaku beberapa dekad yang lalu. Dan sebahagian daripada kajian ini tidak menilai kehadiran ahli patologi tambahan secara terperinci. Saya fikir Claudia, anda mungkin membincangkan perkara ini sedikit, tetapi itu soalan saya yang seterusnya.

Bagaimanakah anda menyesuaikan kriteria klinikal ini ke dalam definisi penyakit Parkinson yang lebih luas dengan definisi biologi yang dicadangkan baru-baru ini, dan bukan hanya biomarker, tetapi juga seperti yang telah kita bincangkan sebelum ini [00:18:00] penanda pengimejan genetik, dan sebagainya. Saya tidak tahu sama ada anda mempunyai apa-apa untuk ditambah Susan, ke dalam perbincangan ini.

Apa pendapat awak?

Dr. Susan Fox: Ya. Saya fikir apa yang kami temui di sini ialah pakar-pakar dengan definisi kriteria MDS mereka pada tahun 2015 kebanyakannya telah disahkan oleh apa yang kami temui dengan pengesahan patologi. Jadi saya fikir definisi klinikal ini secara amnya masih relevan, jadi saya fikir kami terus menggunakan apa yang kami lakukan.

Tetapi seperti yang disebut oleh Claudia dan seterusnya, sudah tentu ia perlu diperhalusi dengan metodologi moden yang kami harap akan terus meningkatkan keupayaan kami untuk mendiagnosis pesakit Parkinson, terutamanya menggunakan pelbagai biomarker yang kami sedang kembangkan dalam bidang proteomik pengimejan dan sudah tentu termasuk genetik.

Bahagian patologi bersama jelas kritikal. Dan saya fikir pembelajaran lain daripada ini bagi saya ialah kita masih perlu terus melakukan siri patologi klinikal. Kita [00:19:00] masih perlu melakukan bahagian penyelidikan itu, sebahagian daripada penjagaan klinikal kita jika anda mahu, untuk masa hadapan, ia perlu diteruskan dan benar-benar memberi tumpuan kepada pesakit-pesakit ini dengan pelbagai patologi.

Dan bagaimana itu memperhalusi diagnosis klinikal kita. Tetapi saya fikir kesimpulan saya daripada ini ialah kriteria tersebut secara amnya terpakai untuk mendiagnosis pesakit dengan penyakit Parkinson. Tetapi sudah tentu, memperhalusi ini pada masa hadapan adalah apa yang akan kami rancang untuk lakukan dengan penambahbaikan moden dan berterusan dalam biomarker.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Ia satu tugas yang sukar untuk dilaksanakan. Tetapi saya fikir ia menggalakkan apabila anda melihat kajian patologi klinikal, melihat ketepatan diagnostik bahawa diagnosis pakar mungkin masih berada di kedudukan teratas dalam senarai, tetapi seperti yang anda katakan, proses pemikiran itu kadangkala agak sukar.

Tetapi saya fikir mungkin seperti penyederhanaan keputusan ini dan kemas kini berdasarkan perkembangan baharu akan sangat berguna dalam amalan klinikal dan penyelidikan klinikal. [00:20:00] Saya tidak tahu jika anda mempunyai apa-apa untuk ditambah kepada perbincangan ini. Apakah rancangan untuk tugasan ini dalam MDS, langkah seterusnya untuk memajukannya?

Prof. Claudia Trenkwalder: Jadi saya fikir langkah seterusnya adalah tentang, ini adalah sebahagian daripada MDS, kemudian untuk melihat pasukan petugas atau jawatankuasa baharu akhirnya dengan mandat untuk mewujudkan versi ringkas kriteria MDS. Dan seperti yang kita semua tahu, ramai doktor hanya menanda ya kriteria MDS, tetapi mereka tidak pernah menyemak semua item tunggal kerana ia terlalu memakan masa.

Jadi saya lebih suka kriteria yang benar-benar diperiksa secara jujur ​​dan mungkin mudah. ​​Mungkin kurang spesifik, tetapi sejauh mana kita boleh menjadi spesifik? Dan jika kita menambah, seperti yang dikatakan Susan, [00:21:00] teknik lain, biologi, genetik, ini mungkin membantu. Tetapi kita semua belajar semasa pengalaman ini betapa pentingnya neuropatologi dan kita mempunyai banyak idea sebagai pakar dan banyak pendapat, tetapi akhirnya, jika ia berkaitan dengan otak, ceritanya mungkin berbeza.

Dr. Eduardo de Pablo-Fernández: Ia amat penting. Saya mungkin agak berat sebelah, tetapi ya, sudah tentu penyelidikan patologi klinikal adalah sumber yang sangat berharga dari segi diagnosis klinikal. Terima kasih banyak Susan dan Claudia untuk perbincangan hari ini. Dan terima kasih banyak kepada para pendengar.

Saya menggalakkan semua orang untuk membaca kertas kerja penuh dalam Jurnal Penyakit Parkinson dan selamat tinggal buat masa ini. [00:22:00]