Disfungsi autonomi prodromal dalam penyakit badan Lewy

 Hari ini, saya gembira kerana dapat disertai oleh tiga pakar cemerlang, David Goldstein dari NIH, yang hasil kerjanya telah menjadi asas dalam menentukan peranan kegagalan autonomi dan kekurangan katekolamin dalam sinukleinopati, termasuk kajian penting mengenai kegagalan autonomi tulen sebagai keadaan prodromal.

David, terima kasih kerana menyertai [00:01:00] kami.

 Abhimanyu Mahajan yang kajian terbarunya tertumpu pada disfungsi autonomi sebagai penanda biologi awal dalam penyakit neurodegeneratif, termasuk kajian terbarunya yang meneroka ciri-ciri autonomi dalam sinukleinopati prodromal. Abhi, terima kasih kerana bersama kami hari ini.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Terima kasih Michele, dan terima kasih kerana menjemput saya.

Dr. Michele Matarazzo: Dan Alison Yarnall, profesor perubatan geriatrik diiktiraf atas kerjanya mengenai ciri kognitif dan bukan motor penyakit badan Lewy, termasuk kajian membujur mengenai demensia prodromal dengan badan Lewy dan fenotip bukan motor awal. Terima kasih, Alison, kerana bersama saya hari ini.

Dr. Alison Yarnall: Terima kasih atas jemputan tersebut.

Dr. Michele Matarazzo: Jadi, David, izinkan saya mulakan dengan anda. Kerja anda benar-benar telah membentuk cara kita berfikir tentang disfungsi autonomi sebagai manifestasi awal sinukleinopati. Apakah bukti klinikal atau biomarker yang menyokong kehadiran disfungsi autonomi dalam fasa prodromal penyakit badan Lewy?

Dr. David Goldstein: Saya fikir bukti terkuat adalah daripada pengimejan saraf simpatetik jantung. [00:02:00] Tidak semestinya dengan I-123 MIBG yang digunakan di seluruh dunia. Dan kita boleh membincangkannya kemudian, jika perlu. Tetapi dengan fluorodopamine, pengimbasan PET [18F]fluorodopamine, yang saya bangunkan di NIH dahulu kala, dan telah digunakan selama lebih daripada 30 tahun.

Laporan awal adalah pada tahun 1997 dalam New England Journal of Medicine dan dalam laporan itu kami menerangkan buat kali pertama perbezaan antara penyakit badan Lewy, kegagalan autonomi tulen dalam penyakit Parkinson. Dan sinucleinopati bukan badan Lewy, sindrom Shy-Drager, yang kemudiannya dipanggil atrofi sistem berganda.

Sepanjang tiga dekad yang lalu, kami mengesahkan postmortem dengan melihat norepinefrin di dalam jantung. Dan tidak dapat dinafikan bahawa terdapat kekurangan noradrenergik jantung yang mendalam [00:03:00] dalam penyakit badan Lewy. Dan secara amnya tiada dalam atrofi berbilang sistem.

Jadi penanda biologi ini bukan sahaja membezakan keadaan, tetapi juga disahkan oleh neurokimia postmortem. Sudah tentu, persoalannya timbul, bilakah ini berlaku? Dan itu mengambil masa yang lama, tetapi sekarang agak jelas bahawa sekurang-kurangnya dalam apa yang dipanggil bentuk pertama badan bagi sinukleinopati pusat, yang sekali lagi, kita boleh bincangkan kemudian.

Tetapi sekurang-kurangnya dalam bentuk pertama badan, tidak syak lagi bahawa lesi simpatetik jantung mendahului permulaan Parkinsonisme atau disfungsi kognitif seperti dalam demensia dengan badan Lewy. Keputusan jantung fluorodopamin juga disahkan oleh kateterisasi jantung yang menunjukkan bahawa terdapat penurunan drastik dalam kadar kemasukan norepinefrin ke dalam julat vena jantung dalam penyakit badan Lewy dan bukan dalam atrofi sistem berbilang [00:04:00].

Jadi saya fikir lesi autonomi adalah kardioselektif dalam penyakit badan Lewy. Dan akhirnya terdapat persoalan tentang bagaimana pula dengan sinukleinopati di tempat lain, dan saya pasti kita akan bercakap tentang biopsi kulit dan aktiviti pembenihan sinuklein serta trafik aferen usus dan vagal dan sebagainya dan bagaimana ini berkaitan masih menjadi misteri.

Dan saya fikir itu penting. Apabila anda menjalani biopsi kulit yang menunjukkan pemendapan alfa-sinuklein dan saraf simpatetik, dan anda mendapati sinukleinopati dikesan melalui sejenis ujian yang dilakukan di usus, dan anda melakukan pengimejan simpatetik jantung ini. Bagaimanakah ia berkaitan? Dan sebahagian besarnya, tiada siapa yang tahu.

Dr. Michele Matarazzo: Ya. Anda benar-benar menyediakan pentas di sini dengan banyak maklumat tentang pelbagai manifestasi dan pelbagai cara untuk mengukurnya. Dan Abhi, mungkin izinkan saya membawa anda ke [00:05:00] di sini. Adakah terdapat sebarang domain autonomi tertentu seperti contohnya disfungsi kardiovaskular berbanding gastrousus, atau mungkin gejala kencing, yang lebih kerap tidak normal dalam kohort prodromal?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Pertama sekali, saya hanya dapat mendengar Dr. Goldstein bercakap tentang perkara ini selama beberapa jam, dan itu akan menjadi masa terbaik yang pernah dihabiskan. Pengalaman saya sudah tentu kami tidak mempunyai akses kepada sumber luar biasa yang dibangunkan oleh beliau di NIH dan sebahagian besar daripada apa yang saya cuba lakukan adalah melihat kohort klinikal dan melihat ukuran berasaskan skala untuk melihat bagaimana ia boleh memaklumkan penjagaan pesakit kami.

Set data yang kami gunakan ialah PPMI, Inisiatif Penanda Kemajuan Parkinson, yang seperti yang kami tahu merupakan sumber data yang agak kaya tentang pesakit, tentang subjek yang menghidap penyakit Parkinson prodromal. Sudah tentu, terdapat juga set data lain pada masa lalu, kohort lain pada masa lalu.

Saya rasa saya harus mulakan dengan mengatakan bahawa salah satu kertas kerja terbaik mengenai perkara ini pada awal tahun 2013 oleh Profesor Ron Postuma, di mana beliau menerangkan ciri-ciri autonomi, simptom autonomi [00:06:00], dan ukuran klinikal di sisi katil, seperti hipotensi ortostatik dalam sekumpulan kira-kira 9 pesakit, dan kumpulan kawalan yang baik.

Dan beliau menyatakan bahawa terdapat sekurang-kurangnya satu simptom bagi setiap subdomain autonomi. Jadi, jika anda bercakap tentang kardiovaskular, gastrousus, genital, urinari, seksual, dan sebagainya, beliau menerangkan sekurang-kurangnya satu simptom bagi setiap subdomain dalam sebahagian besar pesakit dengan penyakit Parkinson prodromal ini dan juga dalam PPMI. Ia menjadi sukar kerana berapa banyak anda mahu mengupas bawang, bukan?

Jadi, jika anda mahu ia menjadi sangat sensitif dan anda ingin mempertimbangkan satu soalan, skala yang digunakan ialah SCOPA-AUT, yang merupakan skala yang disahkan oleh MDS, dan ia telah digunakan selama beberapa tahun. Dan setiap subseksyen, setiap subseksyen autonomi mempunyai berbilang soalan. Jika anda mengambil jawapan positif pada salah satu soalan tersebut dalam setiap subdomain, maka sungguh menakjubkan berapa ramai pesakit [00:07:00] ini yang kononnya prodromal dalam penyakit mereka dan prodromal ditakrifkan oleh permulaan ciri motor, sudah tentu. Hampir kesemua mereka akan mempunyai sekurang-kurangnya satu soalan yang mereka jawab ya.

Seperti yang dikatakan oleh Dr. Goldstein, impak terbesar, sekurang-kurangnya dengan hasil yang kami siasat iaitu insiden gangguan kognitif ringan, beban gejala autonomi kardiovaskular adalah yang kami dapati paling berpengaruh dengan nisbah bahaya yang agak tinggi iaitu 5.21. Tetapi ya, terdapat juga yang lain.

Dr. Michele Matarazzo: Jadi anda berpendapat bahawa penanda biologi kardiovaskular pada masa ini adalah yang paling kukuh atau adakah anda fikir kita memandang rendah domain lain seperti gastrousus atau katakan disfungsi motor pseudo, ada sesuatu yang hampir tidak kita bincangkan.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Saya fikir ada beberapa merit untuk itu. Saya fikir disfungsi autonomi kardiovaskular telah menyebabkan biomarker yang mantap dibangunkan tanpa ragu-ragu. Dan saya fikir semakin banyak yang kita tahu, semakin banyak yang kita tahu, betapa kurang kita tahu. Jadi, saya tidak akan terkejut jika biomarker yang lebih baik dibangunkan dalam subdomain lain dan kita menemuinya.

Ia juga diketahui [00:08:00], kajian yang saya sedang fikirkan adalah kajian risiko PD dari NIH, tetapi terdapat juga kohort lain. Walaupun anda berhenti bercakap tentang penyakit Parkinson prodromal dan kita melihat kertas kerja baru-baru ini yang diterbitkan oleh UCL London tentang kegagalan autonomi tulen. Semua kohort ini menceritakan kisah yang serupa.

Jadi jika anda menumpukan pada beban autonomi kardiovaskular, ya, anda akan menemui kaitan dengan kognisi. Anda akan menemui kaitan dengan penukaran feno, malah kelangsungan hidup, tetapi sembelit, penggunaan kateter genital, urinari, dan sebagainya, telah dikaitkan dengan penukaran feno kepada MSA, contohnya, dan bukannya PD DLB, bukan?

Saya fikir jika kita melihat lebih lanjut, kita akan menemui korelasi yang lebih kuat bukan sahaja dengan perkembangan penukaran feno, tetapi juga penukaran feno kepada jenis penyakit tertentu.

Dr. Michele Matarazzo: Dan Alison, saya ingin anda membawa perspektif anda di sini terutamanya memandangkan kajian anda mengenai demensia prodromal dengan badan Lewy dan fenotip kognitif pertama. Bagaimanakah perbandingan simptom autonomi dalam sensitiviti dan kekhususan [00:09:00] dengan penanda prodromal lain, seperti gangguan tingkah laku tidur REM, turun naik kognitif pada simptom neuropsikiatri?

Dr. Alison Yarnall: Saya tertanya-tanya jika saya boleh kembali dahulu dan merenungkan sedikit tentang apa yang baru dibincangkan oleh Abhi dan bercakap tentang pengalaman kami dalam demensia prodromal dengan badan Lewy. Jadi, melihat gangguan kognitif ringan dengan badan Lewy, di mana kami mempunyai kohort fenotip yang mendalam di Newcastle yang kami susuli selama beberapa tahun dan membandingkannya dengan gangguan kognitif ringan dengan Alzheimer dan dengan kawalan.

Sudah tentu daripada pengalaman kami, kami mendapati bahawa simptom autonomi sering dilaporkan, dan itu lebih biasa berbanding penuaan normal, tetapi sebenarnya, ia tidak lebih biasa berbanding mereka yang menghidap MCI dengan patologi jenis Alzheimer. Dan sekali lagi, seperti yang dikatakan Abhi, kami menjual cerita yang sama.

Kami mendapati bahawa simptom psikomotor gastrik dan rembesan lazimnya dilaporkan, tetapi simptom jenis kardiovaskular tersebut dilaporkan lebih teruk.

Jadi, untuk beralih kepada apa yang anda tanya saya secara khusus ialah bagaimana kita membandingkan kekhususan tidak sensitif dan [00:10:00]? Kebanyakan simptom ini mempunyai sensitiviti yang tinggi, jadi ia biasanya hadir. Jadi kita melihatnya dalam lebih separuh kes DLB prodromal, terutamanya sembelit atau hipotensi ortostatik, tetapi ia mempunyai kekhususan yang jauh lebih rendah berbanding penanda teras lain yang kita lihat. Jadi kehadiran gangguan tingkah laku tidur REM atau pengimejan pengangkut dopamin yang tidak normal.

Dan sekali lagi, saya akan kembali kepada kajian yang dibincangkan oleh Abhi, yang benar-benar menetapkan suasana dalam Parkinson, melihat IBD dan menindaklanjuti kohort itu selama beberapa tahun, yang benar-benar telah membantu kami. Saya fikir terdapat juga beberapa kerja yang lebih baru daripada sebuah kumpulan di Bologna yang diterbitkan dalam neurologi tahun lepas.

Dan mereka melihat nisbah bahaya untuk penukaran, penukaran feno. Dan sekali lagi, simptom yang sama muncul. Jadi hipotensi ortostatik neurogenik, tindak balas regal yang tumpul, faktor risiko yang ketara untuk meramalkan penukaran feno.

Dr. Michele Matarazzo: Dan sekarang bercakap tentang [00:11:00] gejala yang berbeza dalam beberapa karya anda, termasuk kajian yang melihat ciri bukan motor awal dan corak perkembangan, disfungsi autonomi muncul bersama gejala neuropsikiatri kognitif dan bukannya secara berasingan. Sekarang, adakah anda fikir disfungsi autonomi pada masa ini kurang diberi perhatian dalam rangka kerja sedia ada?

Pertama sekali, berbanding demensia dahulu di mana kita mempertimbangkan trajektori dominan bukan motor. Adakah anda fikir kita tidak begitu memikirkan tentang disfungsi autonomi? Juga jika anda ingin mengulas, Alison tentang rangka kerja seperti kriteria penyelidikan MDS daripada penyakit Parkinson prodromal.

Jadi ia sudah merangkumi disfungsi autonomi. Tetapi adakah anda fikir kriteria ini merangkumi sepenuhnya spektrum yang kita lihat sekarang dan kita mengetahui lebih banyak lagi, terutamanya apabila mempertimbangkan pelbagai jenis dan fenotip penyakit badan Lewy yang berbeza.

Dr. Alison Yarnall: Ya, saya fikir landskap yang sedang berkembang dan saya fikir kita semakin mengenalinya. Dan saya fikir jika kita menyelidiki lebih mendalam, kita akan melihat ini dan kita melihatnya secara umum. Saya fikir [00:12:00] sebaliknya, banyak gejala ini juga biasa dilaporkan pada orang dewasa yang lebih tua dan biasa berlaku apabila kita semakin tua.

Oleh itu, terdapat pertindihan antara penuaan juga dan antara penyakit badan Lewy.

Dr. Michele Matarazzo: Baiklah, sekarang mari kita beralih kepada diagnostik. David, saya akan kembali kepada anda. Sudah tentu, semua orang silakan masuk campur. Jadi, kaedah baru yang manakah untuk menilai fungsi autonomi yang paling berpotensi untuk mengesan penyakit prodromal?

Dr. David Goldstein: Saya fikir penting untuk membezakan biomarker klinikal daripada makmal objektif. Ini penting. Jadi, apabila melibatkan hipotensi ortostatik, misalnya, yang saya fikir kurang diwakili. Ini kerana pakar neurologi tidak memikirkannya melainkan pesakit mempunyai simptom.

Adalah sangat luar biasa untuk mengukur tanda-tanda vital ortostatik secara rutin di klinik neurologi. Jadi sudah tentu, anda akan memandang rendah kekerapan hipotensi ortostatik [00:13:00] jika anda bergantung pada simptom. Saya peminat tegar biomarker dan terdapat biomarker fisiologi, neurokimia, neuroimaging, mikro neuroimaging, dan semuanya bertindih dalam sejenis gambar rajah Venn.

Apabila melibatkan fisiologi, saya terutamanya memikirkan indeks refleks penyelam dan fungsi saraf simpatetik. Apabila melibatkan neurokimia, saya memikirkan tahap katekolamin dan metabolitnya dalam CSF. Saya tidak pasti terdapat terlalu banyak perkara yang perlu dibincangkan apabila melibatkan tahap plasma, katakan sahaja, katekolamin dan metabolitnya dalam keadaan ini, kecuali kegagalan autonomi tulen. Apabila melibatkan neuroimaging, kita sudah membincangkan tentang pengimbasan PET dan dalam dunia sebenar, anda mempunyai pengimbasan MIBG SPECT, perkara seperti itu, yang melihat jantung. Dan apabila melibatkan neuroimaging mikro, maka anda mempunyai biopsi kulit anda. Selain neurokimia [00:14:00] tentang katekolamin, sudah tentu terdapat perkara pembenihan sinuclein, yang sekurang-kurangnya dalam kajian kami adalah ramalan dalam kajian perspektif membujur.

Jadi itu juga berharga. Jadi seperti yang saya lihat, terdapat pelbagai domain biomarker, dan saya berharap pada masa hadapan akan ada peralihan daripada pemerhatian klinikal semata-mata kerana saya fikir ia tidak sensitif dan tidak spesifik. Sebaliknya, akan ada lebih penekanan pada domain biomarker yang berbeza ini.

Dr. Michele Matarazzo: Baiklah, sebelum bercakap tentang Abhi, saya tahu anda ingin menambah sesuatu, tetapi izinkan saya bercakap lebih lanjut tentang penanda biologi. Jadi, adakah anda fikir kita harus menggunakan lebih banyak penanda biologi ini secara rutin dalam amalan klinikal dan jika anda perlu mengatakan satu atau dua, ia akan menjadi, atau akan memberi banyak impak pada masa hadapan amalan klinikal kita, katakan dalam 5-10 tahun, apakah yang akan anda pilih?

Dr. David Goldstein: Saya akan mengambil sejenis pendekatan algoritma [00:15:00]. Anda mulakan dengan perkara yang cepat, murah, selamat, tetapi cukup sensitif. Dan saya fikir dari sudut pandangan itu, anda mempunyai analisis kebolehubahan kadar denyutan jantung terutamanya dalam domain frekuensi.

Saya rasa itulah yang kami dapati sebagai ramalan. Tetapi terdapat pertukaran kerana terdapat banyak positif palsu dan negatif palsu dan perkara seperti itu. Selepas itu, saya fikir saya akan beralih kepada sesuatu yang berkaitan dengan sinuclein.

Dan saya rasa anda semua faham apa yang saya bicarakan. Dan selepas itu, saya rasa saya akan pergi ke pengimbasan PET, pengimbasan PET fluorodopa otak. Dan jika ia boleh dilakukan pengimbasan PET fluorodopa jantung. Jadi kita beralih daripada murah, mudah, cepat, selamat kepada siapa yang melakukannya?

Dr. Michele Matarazzo: Ya. Baiklah. Jadi saya suka idea algoritma. Itu idea yang sangat bagus. Apakah pendapat anda tentang Abhi, dan apa yang anda ingin tambah pada perbincangan biomarker ini.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Jadi sesuatu yang berkaitan dengan apa yang Dr. Goldstein katakan, cara saya berfikir tentang perkara ini, saya [00:16:00] berpendapat bahawa mempunyai penanda biologi yang sangat spesifik dan sangat canggih adalah sangat penting untuk kita memahami patofisiologi. Bukan sahaja patofisiologi, fisiologi tentang bagaimana semua ini berfungsi.

Pada masa yang sama, saya fikir terdapat sedikit merit pada pendapat saya untuk tidak memandang rendah manfaat di sisi katil dan apa yang boleh kita lakukan di sisi katil. Saya bersetuju sepenuhnya bahawa tekanan darah ortostatik, sebagai contoh, kajian ini telah berlaku di Universiti Cincinnati beberapa tahun yang lalu. Dan kami melihat pesakit yang mempunyai ukuran objektif hipotensi ortostatik di sisi katil.

Dan kemudian kami bertanya kepada mereka tentang simptom hipotensi ortostatik. Dan kira-kira 30% orang tidak tahu bahawa tekanan darah mereka adalah ortostatik. Yang penting, walaupun mereka tidak tahu, walaupun mereka tidak bergejala, risiko ADL yang lebih teruk dan jatuh masih tinggi, bukan? Jadi hanya kerana pesakit tidak mengenalinya tidak bermakna ia tidak memberi kesan. Pada masa yang sama, sekurang-kurangnya di klinik saya, saya cuba sedaya mungkin mempunyai ambang yang sangat rendah untuk mendapatkan tekanan darah ortostatik.[00:17:00] 

Walaupun sensitiviti simptom agak rendah, saya masih berpendapat adalah sangat penting untuk merekodkannya di sisi katil. Banyak maklumat yang kami ada tentang kesan beban simptom ortostatik dan kesannya terhadap domain lain dalam Parkinson dalam kajian dan kohort yang diikuti di klinik adalah berdasarkan skala sedemikian, seperti SCOPA dan lain-lain. Dan bukan sahaja prodromal, saya fikir melalui perjalanan penyakit anda bercakap tentang Parkinson yang tidak terjejas secara kognitif, Parkinson yang telah sedia ada, dan juga pesakit DLB peringkat lanjut.

Jadi ia berlaku sepanjang perjalanan penyakit dan bukan hanya pada Parkinson prodromal dan berpotensi memberi impak terapeutik. Satu perkara terakhir yang ingin saya tambahkan, saya fikir keupayaan untuk melakukan skala dan penilaian ini di sisi katil memberi kita keupayaan untuk mendapatkan maklumat daripada saiz sampel yang besar yang membantu kita mengambil kira beberapa heterogeniti penyakit yang kita lihat.

Tidak kira betapa kita cuba menjadikan kohort ini sespesifik mungkin, masih terdapat sedikit [00:18:00] heterogeniti. Jadi, penilaian di sisi katil membantu kita meningkatkan saiz sampel tersebut. Dan ia juga menjadikannya lebih boleh digeneralisasikan untuk ujian klinikal dan apa yang kita tahu tentang klinik tersebut.

Jadi saya fikir kedua-dua pendekatan untuk menilai disfungsi autonomi ini perlu berfungsi secara selari. Sudah tentu, ia saling melengkapi.

Dr. Michele Matarazzo: Sekarang, izinkan saya bertanya kepada anda bertiga, apakah pendapat anda tentang penanda biologi penyelidikan yang sangat tinggi dan mahal, kemudian ke tepi katil untuk melakukan sesuatu yang lebih mudah didapati. Tetapi mari kita pergi selangkah lebih jauh dan mari kita bincangkan tentang pemantauan berterusan. Sesuatu yang boleh kita perolehi terus daripada pesakit dari jauh. Pada pendapat anda, apakah kegunaan peranti seperti ini untuk masa depan, bukan sahaja diagnosis tetapi juga memahami apa yang berlaku kepada pesakit ini, sama ada mereka tidak berada bersama kita di hospital atau di klinik penyelidikan, Alison.

Dr. Alison Yarnall: Ya, saya peminat tegar perkara ini dan saya fikir inilah hala tuju dunia. Di UK, kami mempunyai pelan 10 tahun untuk NHS kami, salah satu daripada tiga tonggaknya ialah [00:19:00] berpindah dari hospital ke komuniti, penyakit ke pencegahan, kepada penjagaan di rumah. Dan saya fikir inilah cara kami pergi untuk mana-mana langkah yang kami bincangkan ini, serta pelbagai langkah kesihatan mental yang lain, tidur, keletihan, mobiliti, gaya berjalan, malah kognisi. Mengukur ini dalam persekitaran seseorang sendiri dalam tempoh tujuh hari bermakna kami tidak mempunyai gambaran yang tidak akan menangkap turun naik yang wujud yang merupakan sebahagian daripada penyakit Parkinson dan demensia Lewy bodies. Dan saya sangat berpendapat bahawa inilah hala tuju kami dan ke mana kami sedang bergerak ke arah ini.

Dan ia berpotensi mengurangkan beban masa doktor. Jika kita mempunyai hasil pesakit masa nyata juga, kita mungkin dapat membuat perubahan dari jauh yang menghalang orang ramai daripada perlu datang ke klinik. Ia juga membolehkan penyertaan. Jadi, pesakit yang lebih tua dan lebih lemah, orang di lokasi luar bandar, ia akan membolehkan mereka mendapat penjagaan yang serupa dengan mereka yang tinggal berhampiran pusat universiti yang besar [00:20:00] dalam persekitaran klinikal dan penyelidikan.

Dan saya sangat berpendapat bahawa inilah cara kita pergi, dan mungkin tidak melihat satu perkara, jadi bukan pendekatan univar tetapi mengambil algoritma yang dibincangkan oleh David. Jadi mungkin terdapat banyak ukuran, tekanan darah ortostatik, kebolehubahan kadar denyutan jantung, dan sebagainya. Dan mungkin skor dan dapat membezakan mereka yang maju lebih cepat, lebih perlahan, dan mereka yang memerlukan intervensi. Saya fikir inilah jalan ke hadapan.

Dr. Michele Matarazzo: Bagus. Jadi soalan seterusnya sebenarnya adalah tentang penggunaan alat seperti ini untuk stratifikasi risiko dan mungkin sama ada disfungsi autonomi boleh membantu kita mengenal pasti individu yang berisiko tinggi untuk penukaran dalam kohort yang sudah berisiko menghidap penyakit Parkinson atau juga demensia dengan badan Lewy.

Adakah anda ingin menambah sesuatu yang lain tentang ini? Mungkin David.

Dr. David Goldstein: Saya akan merujuk kepada kajian risiko PD kerana ia merupakan salah satu daripada beberapa kajian perspektif membujur terhadap orang yang mempunyai pelbagai faktor risiko untuk melihat nilai ramalan [00:21:00] dengan menambah pelbagai jenis penanda biologi. Saya fikir itu adalah aspek utama kajian risiko PD yang menjadikannya hampir unik.

Ramalannya, hanya berdasarkan faktor risiko, sejarah keluarga, tingkah laku melakonkan mimpi, disfungsi olfaktori, intoleransi ortostatik, perkara seperti itu. Semua itu sangat kuat. Terutamanya dalam kombinasi. Meningkatkan hasil ramalan dan prognostik secara substansial dari segi penukaran feno pada masa hadapan. Tetapi apabila anda menambah biomarker, pada dasarnya, ia bukan lagi soal risiko. Anda mempunyai penyakit ini. Ia hanya soal masa. Dan saya fikir itu adalah pengajaran utama daripada kajian risiko PD. Biomarker tersebut akan mengubah risiko relatif, saya tidak tahu, lima kali ganda kepada seratus peratus, pada dasarnya itu sahaja. Saya fikir masa depan adalah dengan menambah biomarker jantung [00:22:00] terutamanya kepada faktor risiko yang telah kita bincangkan. Saya ingin menyebut sekali lagi, hanya meneruskan idea untuk melakukan pemantauan jarak jauh atau dalam talian.

Saya setuju, itu sangat berkesan. Sangat berkesan. Dan saya ingin menambah, ukuran tekanan darah berterusan atau mengukur tekanan darah dengan kerap, pemantauan tekanan darah ambulatori, perkara seperti itu. Kerana ramai pesakit tidak mempunyai simptom ortostatik, tetapi mereka mempunyai hipotensi selepas makan yang boleh anda ketahui.

Saya fikir adalah sangat penting untuk mengetahui pesakit bila hipotensi ortostatik mereka lebih teruk pada siang hari. Kerana selalunya ia lebih teruk pada waktu pagi, dan jika ia lebih teruk pada waktu pagi, maka anda tidak akan merawat orang itu dengan vasokonstriktor sepanjang masa.

Dengan adanya pemantauan yang boleh dinilai dari jauh, saya fikir itulah masa depannya.

Dr. Michele Matarazzo: Baiklah, saya nampak kita ada tiga peminat tegar biomarker di sini yang mana ia bagus. Dan saya juga fikir mesej terakhir tentang betapa boleh diambil tindakan maklumat ini untuk pesakit [00:23:00] sebenar seperti anda ialah menyebut David untuk tekanan darah. Itu sesuatu yang perlu kita ingat.

Selepas membincangkan perkara ini, saya ingin bercakap sedikit tentang patofisiologi. Sekarang, mungkin Abhi, jika anda boleh mengulas tentang ini, apakah yang boleh diajar oleh disfungsi autonomi dalam fasa prodromal penyakit tentang patofisiologi asas penyakit badan Lewy?

Sudah tentu anda boleh bercakap tentang apa sahaja yang anda suka. Tetapi kami telah pun menyebut perbincangan tentang badan dahulu, otak dahulu. Apa pendapat anda tentang ini?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Selagi saya mempunyai lesen untuk membuat spekulasi secara liar, saya boleh membuat spekulasi berdasarkan apa yang kita tahu. Tetapi hanya satu komen ringkas kepada apa yang Dr. Yarnall katakan sebelum ini. Saya tidak dapat menahan rasa iri hati 2% apabila beliau menyebut bahawa NHS mempunyai pelan 10 tahun untuk menggabungkannya kerana saya boleh memberitahu anda bahawa kami kini mempunyai program penyelidikan tentang penggunaan monitor tekanan darah ambulatori di pusat kami. Dan baru-baru ini dua pesakit kami pada dasarnya kehilangan monitor tekanan darah dan jumlahnya $6,000. Dan saya [00:24:00] masih berharap ia akan datang daripada bajet penyelidikan kami. Jadi kami cuba melakukannya atas semua sebab yang saya nyatakan. Tetapi ia mesti datang daripada geran dan bukan daripada pembiayaan kerajaan.

Setelah meluahkan perkara itu, saya akan beralih kepada soalan anda. Saya fikir terdapat beberapa bukti yang munasabah, jika bukan dalam penyakit prodromal, maka sudah tentu dalam PD awal dan DLB awal tentang apa yang mungkin menjadi patofisiologi yang mendasari.

Beberapa daripadanya pertama sekali, bercakap tentang disfungsi autonomi kardiovaskular dan kognisi. Buah yang paling sukar untuk saya sebutkan ialah autoregulasi serebrum dan gangguannya. Saya tahu Dr. Rymans telah menerbitkannya baru-baru ini dalam jurnal Gangguan Pergerakan, tetapi terdapat kajian sistematik dan meta-analisis yang sangat bagus di mana mereka menunjukkan bahawa terdapat korelasi langsung, sebenarnya, mereka menunjukkan sebab-akibat kerana ia juga responsif dos, antara turun naik tekanan darah periferi dan aliran darah serebrum pada mereka yang mengalami hipotensi ortostatik neurogenik. Jadi pada asasnya, jika anda mempunyai turun naik tekanan darah [00:25:00], anda boleh mengalami turun naik aliran darah serebrum, yang akan menjelaskan beberapa gejala kognitif yang kita lihat.

Satu siri kes yang kami terbitkan baru-baru ini dalam MDCP, kami melihat bahawa terdapat penurunan tekanan darah dalam tempoh sejam sebelum penjaga pesakit melaporkan turun naik kognitif. Jadi itu salah satu bahagiannya. Sudah tentu locus coeruleus telah menjadi topik yang sangat hangat untuk masa yang agak lama, dan saya rasa ia semakin mendapat perhatian baru-baru ini.

Melalui pembebasan noradrenalin, anda bukan sahaja boleh memberi kesan pada ciri-ciri autonomi, tetapi juga pada perhatian. Ngomong-ngomong, ini mungkin tidak khusus untuk gangguan badan Lewy, tetapi pastinya dalam gangguan badan Lewy iaitu sistem kolinergik, yang sekali lagi, saya tahu Dr. Yarnall telah menerbitkan tentang kehilangan pemacu kolinergik. Persoalan pemendapan alfa sinuclein, sama ada secara pusat atau periferal, sentiasa menjadi perdebatan, dan saya tidak yakin bahawa perkaitan telah disiasat sepenuhnya. Dan saya fikir sudah tentu perlu. Dan kemudian sudah tentu denervasi simpatetik, bukan? Yang mana Dr. [00:26:00] Goldstein telah bincangkan lebih awal.

Jadi ini bukanlah senarai yang lengkap. Ada kemungkinan sebahagian daripada ini, atau semua ini terlibat dalam patofisiologi. Kemungkinan besar gabungan yang terlibat berbeza mengikut jenis penyakit dan jenis pesakit. Jadi saya fikir semua ini perlu difahami jika kita perlu benar-benar membincangkan tentang rawatan pesakit yang berkesan untuk pesakit individu tersebut.

Dr. Michele Matarazzo: Baiklah. Baiklah, Alison dan David, anda telah dipetik oleh Abhi semasa jawapannya. Jadi jika anda ingin menambah sesuatu tentang ini.

Dr. David Goldstein: Terdapat dua soalan asas yang tidak pernah terjawab dalam hal patofisiologi. Yang pertama ialah apakah yang menyebabkan kekurangan katekolamin? Kekurangan dopamin putamen adalah drastik, seperti 98%. Tiada neurotransmiter lain, sudah tentu terdapat pemancar lain yang terlibat, tetapi tidak seperti 98%. Apa yang menyebabkannya?

Adakah pelbagai tindak balas berlaku di terminal dopamin. Yang manakah antara mereka yang rosak? Hasilnya [00:27:00] pada tahap kekurangan tersebut. Persoalan kedua ialah, apakah yang menghubungkan kekurangan katekolamin dengan badan Lewy, atau dalam istilah yang lebih moden dengan sinukleinopati alfa?

Mengapa begitu? Itu telah digambarkan oleh Tretiakoff lebih daripada satu abad yang lalu. Hubungan ini antara badan Lewy, yang beliau cipta sebagai sebutan dan depigmentasi nigral, yang kini merupakan kekurangan dopamin, masalah neurokimia.

Apakah asas bagi panjang lebar itu? Itulah dua soalan. Saya ada jawapannya. Tetapi sekarang semua ini hanyalah soal konsep. Ia bukan soal data yang jelas. Jika terdapat data yang jelas, saya akan mendapat hadiah di merata tempat. Ini hanyalah idea.

Ideanya ialah apa yang menyebabkan kekurangan katekolamin terutamanya adalah ketidakupayaan untuk menyimpan katekolamin dalam vesikel, [00:28:00] kecacatan penyimpanan vesikular. Ini berlaku, saya fikir, lebih awal sebelum terdapat denervasi. Saya menganggapnya sakit, tetapi bukan fenomena mati.

Dan apakah yang mengaitkan kekurangan ini dengan alpha synuclein?

Saya fikir itu adalah daripada hasil metabolisme katekolamin yang dipanggil aldehid, katekol aldehid. Aldehid dopamin dipanggil DOPAL. Apabila ia mengoksidakan secara spontan, ia akan mengoligomerisasikan bentuk protein dengan sangat kuat dan mengagregatkan alfa sinuklein. Saya fikir itulah kaitannya.

Penyakit badan Lewy bukanlah sinukleinopati. Ia adalah penyakit di mana alfa sinuklein bertemu dengan metabolit katekolamin, seperti DOPAL. Dan terdapat banyak bukti praklinikal dan sebagainya. DOPAL terkumpul dalam putamen postmortem berbanding dopamin dalam penyakit Parkinson.

Tetapi untuk [00:29:00] benar-benar meyakinkan seorang yang skeptikal, anda perlu melakukan kajian di mana anda mengganggu pautan itu dan kemudian menunjukkan bahawa apabila anda berbuat demikian, anda tidak akan menghidap penyakit itu. Dan itu tidak pernah berlaku.

Dr. Michele Matarazzo: Persoalannya juga, mengapa perkara itu berlaku?

Dr. David Goldstein: DOPAL dihasilkan sepanjang masa. Dopamin dihasilkan sepanjang masa. Jadi ia dianggap sebagai autotoksin. Ia bukan perkara yang mendedahkan alam sekitar. Ia bukan perkara genetik. Ini adalah sebahagian daripada kehidupan. Ia berlaku sepanjang masa.

Bagi sesetengah orang, jika anda tidak dapat menyahtoksik aldehid tersebut, katakan sahaja anda mempunyai masalah aldehid dehidrogenase yang anda alami sejak lahir, atau anda terdedah kepada racun perosak yang akan menghalang aktiviti aldehid dehidrogenase. Itulah yang menterjemahkan sejenis cabaran berterusan kepada homeostasis kepada proses penyakit.

Ini semua teori, tetapi itulah pendapat saya tentang patofisiologinya.

Dr. Michele Matarazzo: [00:30:00] Bagus. Alison, sebelum kita bercakap tentang implikasi terapeutik, adakah anda ingin menambah sesuatu tentang patofisiologi atau

Dr. Alison Yarnall: Ya, saya seronok dengan perbincangan ini dan mendengar semua tentangnya.

Saya fikir ia semua menunjukkan fakta bahawa Parkinson, penyakit badan Lewy, DLB, semuanya mempunyai banyak heterogeniti dan mungkin kekurangan relatif dalam neurotransmiter berbeza inilah yang menyumbang kepada perkara itu.

Dan saya fikir dengan meneruskan soalan seterusnya, ia menunjukkan implikasi terapeutik daripada perkara ini. Jadi mungkin pada masa hadapan, dalam dunia ideal yang cerah ini di mana kita mempunyai penanda biologi ini, pesakit datang ke klinik, anda dapat mengetahui sama ada mereka kekurangan pelbagai neurotransmiter, gejala autonomi yang mereka alami yang mungkin menentukan rawatan mereka dan pilihan rawatan mereka. Selain itu, saya fikir ciri-ciri profesional autonomi apa yang boleh memberitahu kita tentang penyakit prodomal. Juga boleh memberi kita idea tentang risiko dan stratifikasi risiko. Dan itu boleh memberi sokongan kepada siapa yang anda kemukakan dalam percubaan klinikal.

Dan [00:31:00] kemungkinan ujian klinikal muktamad adalah sesuatu yang menghalang seseorang daripada menukar feno daripada penyakit prodromal kepada DLB, PD yang nyata. Berpotensi dengan menentukan ciri-ciri klinikal dan biomarker penyakit autonomi ini, ia mungkin membantu kita menentukan siapa yang akan memasuki ujian klinikal yang mana.

Dr. Michele Matarazzo: Baiklah, dengan menggunakan penanda disfungsi autonomi untuk memperkayakan ujian klinikal dan, membantu kami menuju ke arah konsep perubatan tepat yang terkenal dan sangat banyak digunakan sekarang, mencari rawatan yang tepat untuk pesakit yang tepat.

Dr. Alison Yarnall: Betul. Ya.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Bolehkah saya menambah satu perkara lagi?

Dr. Michele Matarazzo: Sudah tentu, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ya, saya fikir memperkayakan ujian klinikal sememangnya cara yang betul, tetapi saya juga ingin mengatakan bahawa sekarang kita tahu bahawa disfungsi autonomi awal dikaitkan dengan masa yang lebih cepat untuk penukaran feno, dikaitkan dengan morbiditi yang lebih besar, kelangsungan hidup yang lebih rendah, mungkin risiko kognitif yang lebih besar. Walaupun kita tidak [00:32:00] menggunakan beban autonomi sebagai hasil, kita tidak menggunakan beban autonomi untuk memperkayakan ujian klinikal. Saya fikir ia sangat penting untuk mengstratifikasikan sampel dalam ujian klinikal kerana apa yang kita fikirkan sebagai data normatif dari segi kelajuan perkembangan dan perkara seperti itu. Sangat berbeza bagi mereka yang mengalami disfungsi autonomi.

Dan ia adalah hubungan tindak balas dos. Jadi sebagai contoh, dalam kegagalan autonomi tulen, kohort pemerhatian 10 tahun yang diterbitkan oleh UCL awal tahun ini, melibatkan 281 pesakit. Jadi ia bukanlah kohort yang kecil. Tahap keterukan hipotensi ortostatik adalah salah satu faktor risiko terhadap kematian, ke arah kelangsungan hidup, dan kelajuan perkembangan.

Jadi, adalah penting untuk faktor-faktor ini diambil kira untuk memahami apakah data normal atau normatif dalam pesakit purata anda yang telah direkrut ke dalam mana-mana kajian ini. Saya fikir itu adalah perkara penting untuk difahami.

Jika tidak, pemahaman tentang pengubahsuaian penyakit, sebagai contoh, kita sering membandingkan graf dan melihat masa [00:33:00] untuk mengisi tempat kosong, bukan? Dan jika itu berbeza kerana kehadiran beban autonomi, maka saya fikir itu perlu diambil kira.

Dr. Michele Matarazzo: Jadi, menggunakan pengetahuan yang kami ada tentang nilai ramalan penanda ini dan memasukkannya ke dalam analisis keputusan ujian klinikal. Saya fikir itu akan menjadi sesuatu yang sangat menarik. Terima kasih banyak-banyak. Kami telah mengadakan perbualan yang sangat menarik dan menakjubkan, jadi saya benar-benar ingin mengucapkan terima kasih.

Sebelum kita habiskan, saya ingin bertanya soalan terakhir, soalan yang sama untuk anda bertiga. Dan sekali lagi, saya akan mulakan dengan David. Apakah pendapat anda atau apakah yang anda lihat sebagai keutamaan penyelidikan utama dalam bidang ini dalam tempoh 5-10 tahun akan datang?

Dr. David Goldstein: Mengenal pasti penanda biologi praklinikal.

Konsepnya ialah walaupun menghidap penyakit prodromal, kerosakan yang sangat meluas sudah ada. Jika anda mengalami disfungsi kognitif, jika anda menghidap Parkinsonisme bukan diagnostik, perkara seperti itu. Saya fikir harapan untuk masa depan [00:34:00] adalah mengenal pasti proses penyakit sebelum orang itu mengalami gejala langsung. Dan kemudian matlamatnya bukanlah untuk memanjangkan tempoh penyakit simptomatik. Ia sebaliknya. Matlamatnya adalah untuk melambatkan permulaan penyakit simptomatik. Semua orang akan mati.

Tetapi jika anda boleh memanjangkan jangka hayat kesihatan untuk jangka hayat tertentu, itulah matlamat masyarakat. 

Dr. Michele Matarazzo: Sempurna. Terima kasih. Sekarang, Alison, apakah keutamaan penyelidikan utama anda dalam bidang ini dalam tempoh lima hingga 10 tahun akan datang?

Dr. Alison Yarnall: Saya fikir pengurusan simptom-simptom autonomi yang sukar dirawat ini adalah penting. Terdapat saudara-mara yang dikasihi dalam pangkalan bukti semasa pada masa ini, dan ia selalunya merupakan gangguan yang ketara terhadap kualiti hidup. Jadi itu akan menjadi keutamaan penyelidikan utama saya.

Dr. Michele Matarazzo: Hebat, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Saya fikir bagi saya, dalam tempoh lima hingga 10 tahun akan datang, jika penangkapan beban autonomi yang sesuai untuk setiap pesakit dengan sinucleinopati yang datang ke klinik, sama ada [00:35:00] ia adalah pesakit prodromal, PD awal, DLB lewat, selagi anda boleh menangkapnya dengan sewajarnya dan merawat simptom-simptom tersebut, bukan sahaja untuk kesan simptom-simptom tersebut tetapi juga, dan ini adalah gambaran pai di langit untuk mencegah simptom yang berkaitan pada masa hadapan. Saya fikir itu akan menjadi keutamaan pertama bagi saya. Secara khususnya, saya fikir gangguan kognitif, kita tidak mempunyai perkara yang mencukupi dalam senjata kita untuk menyerang gangguan kognitif.

Dan saya fikir beban autonomi, beban autonomi kardiovaskular, adalah salah satu daripadanya. Ia ada di hadapan kita. Kita perlu melakukan kerja yang lebih baik dalam menunjukkan intervensi yang sebenarnya membawa kepada peningkatan dalam kognisi. Di luar apa yang boleh kita simpulkan daripada kajian korelatif, bagi saya itu adalah yang terbesar.

Dr. Michele Matarazzo: Ini benar-benar satu perbincangan yang menarik, jadi saya ingin mengucapkan terima kasih kepada anda bertiga. Terima kasih, David. Terima kasih, Abhi. Terima kasih, Alison, kerana menyertai saya hari ini.

Dr. Alison Yarnall: Terima kasih kerana menjemput saya.

Dr. David Goldstein: Ia satu keseronokan.

Dr. Michele Matarazzo: Dan saya juga ingin mengucapkan terima kasih kepada anda, Sephira Ryman dan Jawatankuasa Isu Saintifik MDS [00:36:00] kerana membantu membentuk episod ini. Sebagai peringatan, perbincangan ini juga akan diterbitkan sebagai catatan blog di laman web MDS, yang dikurasi dan disunting oleh Sephira.

Dan jika anda menikmati episod ini, jangan lupa juga untuk melanggan podcast MDS. Dan terima kasih semua kerana mendengar.