Di luar gen: Menyasarkan neuroinflammation dalam penyakit Huntington

Dr. Rajeev Kumar: Saya gembira berada di sini. Terima kasih

Dr. Sarah Camargos: Jadi, walaupun HD disebabkan oleh mutasi genetik yang jelas, terdapat peningkatan kesedaran bahawa neuroinflamasi mungkin menyumbang kepada perkembangan penyakit. [00:01:00] ANX005 ialah antibodi monoklonal yang menyasarkan C1q, komponen laluan pelengkap. Bolehkah anda jelaskan secara ringkas mengapa sistem pelengkap relevan dalam penyakit Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Baiklah, terima kasih atas soalan itu. Sistem pelengkap adalah sesuatu yang kebanyakan daripada kita pelajari di sekolah perubatan, dan kita fikirkan sebagai sebahagian daripada tindak balas imun terhadap jangkitan. Ia menanda patogen dan sel yang rosak untuk pembersihan. Tetapi di otak, ia dihasilkan secara tempatan, dan ia mempunyai peranan yang agak berbeza.

Semasa perkembangan normal, protein pelengkap, terutamanya C1q di bahagian atas lata, menanda sinaps berlebihan supaya mikroglia boleh memangkasnya, dan itu sihat dan merupakan sebahagian daripada cara otak memperhalusi litar otak yang normal. Walau bagaimanapun, dalam HD, sistem pemangkasan nampaknya diaktifkan semula secara patologi, dan terdapat kerja praklinikal yang sangat hebat, terutamanya kertas kerja oleh Wilton dan rakan sekerja dari Nature Medicine dari tahun 2023, yang menunjukkan bahawa dalam model Huntington, C1q menanda sinaps kortiko-striatal [00:02:00].

Kemudian mikroglia menghapuskannya, dan kemudian anda kehilangan sambungan lebih awal, dan ini menjejaki gejala awal dalam HD. Dan ini diperkukuh oleh bukti postmortem manusia di mana kita melihat bahawa dalam otak Huntington, kita melihat komponen pelengkap klasik yang meningkat pada sinaps. Dan sememangnya, jika kita melihat pesakit, penanda pengaktifan pelengkap CSF seperti C4a meningkat, dan ketinggian berkorelasi dengan perkembangan penyakit dan peringkat penyakit.

Jadi terdapat bukti mekanistik bahawa komplemen bukan sekadar pemerhati neuroinflamasi, tetapi sebenarnya mungkin menjadi pemacu pemangkasan sinaptik yang menyimpang dan memacu perkembangan penyakit bagi ramai pesakit.

Dr. Sarah Camargos: Bagi doktor yang bukan ahli imunologi, apakah maksud perencatan C1q secara praktikal? Mengapakah C1q dipilih sebagai sasaran terapeutik?

Dr. Rajeev Kumar: Sudah tentu. Secara praktikal, lata pelengkap adalah tindak balas rantai, [00:03:00] dan C1q berada di bahagian paling atas. Ia adalah molekul pengecaman. Sebaik sahaja ia mengikat pada sasaran, semuanya berlaku di hilir dalam gerakan. Dan ANX005 ialah antibodi monoklonal yang mengikat C1q, untuk menghalangnya daripada memulakan lata. Sekarang, kita mahu bermula di bahagian atas dan bukannya sesuatu di hilir atas dua sebab.

Pertama, jika anda menyekat C1q, anda menghalang penandaan sinaptik pada sumbernya. Daripada cuba membersihkan semuanya selepas penandaan telah berlaku dan anda sudah mendapat kerosakan, anda boleh menghalang penandaan tersebut. Dan kedua, ia agak selektif. Sistem pelengkap mempunyai pelbagai lengan. Ia mempunyai laluan pelengkap klasik, tetapi ia juga mempunyai laluan alternatif dan lektin, tetapi ini bertemu lebih jauh di C3.

Jadi, anda menyekat pada C3, anda mematikan semua aktiviti yang dimediasi oleh pelengkap, yang boleh menyebabkan anda lebih berisiko dijangkiti. Dengan hanya menyekat lengan pelengkap klasik, kita membiarkan kawasan lain tersebut utuh, dan kita meneruskan proses patologi yang kita fikirkan sebagai pemangkasan patologi, dan kita membiarkan laluan alternatif dan aktiviti pengawasan latar belakang utuh.

Semoga itu agak [00:04:00] jelas. Kami mahu mendapatkan penandaan sinaptik dan mencegah gelung neuroinflamasi yang lebih luas.

Dr. Sarah Camargos: Jadi anda mengurangkan kesan luar sasaran, bukan? Melakukannya.

Dr. Rajeev Kumar: Ya. Dan sememangnya, dalam kajian kami dan kajian besar-- berikutnya yang telah dilakukan dengan ANX-003 ini, yang kini mempunyai nama pelik yang dipanggil Tanruprubart. Ya, itulah namanya kerana ia kini berada di hadapan FDA dan Persatuan Perubatan Eropah untuk kelulusan bagi sindrom Guillain-Barré.

Oleh sebab itu, kita belum melihat jangkitan serius yang berkaitan dengan penindasan aktiviti pelengkap ini dengan mensasarkan C1q. Jadi itu ciri keselamatan yang bagus.

Dr. Sarah Camargos: Jadi kajian anda melaporkan hasil darab umur CAG atau skor CAP. Bolehkah anda jelaskan mengapa ukuran ini mewakili apabila mengkaji peserta dan peserta praklinikal dengan penyakit Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Sudah tentu. Baiklah, produk CAP atau CAG, ia adalah cara untuk menangkap pendedahan seumur hidup kumulatif kepada kesan toksik huntingtin mutan hanya sebagai satu nombor [00:05:00]. Jadi ideanya ialah beban penyakit bergantung pada tahap pengembangan ulangan CAG. Ulangan yang lebih lama adalah lebih toksik dan menyebabkan penyakit lebih awal, dan berapa lama orang itu hidup terdedah kepada itu.

Jadi CAP menggandakan perkara-perkara ini bersama-sama. Tempoh, keterukan pengembangan didarab dengan usia, dan jika ia melebihi ambang batas, maka seseorang biasanya menjadi bergejala. Jadi ia seperti merokok selama beberapa pek tahun. Agak mudah. ​​Dan sememangnya, ini adalah cara yang baik untuk memperkayakan populasi pesakit kami yang menunjukkan manifestasi awal atau penyakit pra-gejala lewat, dan benar-benar dalam tempoh di mana kami fikir kami boleh mengukur perkembangan dalam kajian yang agak singkat dan memperkayakan untuk pesakit yang mungkin mendapat manfaat daripada terapi ini.

Dr. Sarah Camargos: Sila bimbing kami melalui hasil dan penilaian kajian anda.

Dr. Rajeev Kumar: Sudah tentu. Ini adalah kajian berbilang pusat, label terbuka, satu cabang fasa 1b. Jadi semua orang mendapat ubat aktif. Tiada plasebo. Kami mendaftarkan dua puluh lapan pesakit. [00:06:00] Sekali lagi, sembilan puluh peratus adalah manifes, sepuluh peratus adalah pra-manifes lewat. Semua orang disahkan secara genetik, dan mereka mempunyai fungsi yang dikekalkan. Jadi skor kebebasan adalah sekurang-kurangnya lapan puluh daripada seratus.

Pada mulanya, pesakit menerima infusi pemuatan selama dua puluh satu jam yang berpanjangan yang dilakukan secara perlahan-lahan untuk mengurangkan potensi kesan buruk, yang pastinya boleh kita bincangkan hari ini. Pesakit menerima dos kedua, yang diberikan lebih cepat pada hari kelima atau keenam, dan kemudian bermula pada dua minggu selepas lengan intervensi, mereka menerima infusi setiap dua minggu sehingga minggu ke-22.

Kemudian, pesakit menjalani susulan berterusan untuk mencari kesan buruk dan keberkesanan, serta penanda farmakokinetik dan farmakodinamik pada minggu ke-24, ke-28, dan ke-36. Jadi mereka mempunyai tempoh rawatan selama dua belas minggu, dua puluh empat minggu, dan kemudian antara minggu ke-24 dan ke-36, tempoh rawatan selama dua belas minggu.

Dan itu sebenarnya agak menarik. Dan objektif utama, sudah tentu, adalah keselamatan dan toleransi, farmakokinetik ubat dalam serum dan CSF. Dan kemudian kita [00:07:00] ingin mencari penanda farmakodinamik penglibatan sasaran, tahap C1q, penanda pelengkap hiliran seperti C4a, C3, C3a, serta NfL sebagai penanda kecederaan neurofilamen.

Jadi kami juga menjalankan aktiviti klinikal penerokaan, yang agak menarik. Jadi kami menilai Skala Penilaian Huntington Bersepadu Komposit, atau cUHDRS, dan komponennya. Termasuk skor Kapasiti Fungsian Keseluruhan, skor Modaliti Digit Simbol, bacaan perkataan Stroop, dan juga, sudah tentu, skor Motor Keseluruhan.

Jadi CUHDRS ialah skor komposit yang mengintegrasikan semua ukuran motor dan kognitif berfungsi ini dalam satu ukuran, dan ia berkorelasi baik dengan penurunan fungsi dan juga atrofi otak. Jadi kami tidak melakukan ukuran pengimejan dalam kajian ini, tetapi ia adalah sesuatu yang pastinya kami pertimbangkan dalam kajian susulan.

Dr. Sarah Camargos: Dan apakah penemuan paling penting mengenai keselamatan dan penglibatan sasaran?

Dr. Rajeev Kumar: Sudah tentu. Jadi mari kita bincangkan tentang penglibatan sasaran [00:08:00] dahulu. Jadi kita mencapai ketepuan penuh C1q dalam serum dan CSF sejak awal lagi, ukuran titik masa terawal, iaitu pada enam minggu. Dan penglibatan sasaran ini dikekalkan sepanjang tempoh rawatan dan kemudian secara beransur-ansur berkurangan dalam tempoh selepas rawatan. Jadi tahap ubat CSF adalah rendah, hanya .2 - .25 peratus.

Dan itulah yang kami jangkakan dengan antibodi monoklonal yang diberikan secara IV. Tetapi terdapat cukup antibodi yang melintasi penghalang darah-otak sehingga kami melihat penglibatan farmakodinamik. Dan agak menarik ialah apabila anda mendapat ketepuan penuh C1q, ia mencetuskan ukuran penglibatan sasaran, yang sebenarnya ialah C1q yang tepu mencetuskan pembelahan fasa bendalir terhad kendiri C4a.

Ini bukan pada permukaan tisu, jadi ia tidak merosakkan. Jadi ia adalah penanda. Dan ini sebenarnya mungkin bertanggungjawab untuk beberapa tindak balas berkaitan infusi, yang akan saya bincangkan sebentar lagi. Dan kemudian kita juga melihat pengurangan ketara dalam [00:09:00] penanda hiliran pengaktifan pelengkap, seperti CSF, C3, dan C3a.

Dan peningkatan dalam penanda pelengkap ini berterusan sehingga tempoh selepas rawatan. Mengenai keselamatan, terdapat dua perkara utama. Pertama, apabila anda memberi ubat, setiap pesakit mempunyai reaksi berkaitan infusi, dan itu agak menarik dan dramatik. Dan itulah sebabnya infusi pertama begitu lama, dua puluh satu jam untuk memberi ubat...

Ya. Jadi dalam sekelip mata. Ia bukan perkara yang mudah untuk dilakukan kerana jika anda bertindak secara perlahan-lahan, anda akan mendapat reaksi yang kurang teruk, dan anda perlu memberi ubat awal dengan penyekat H1 dan H2, asetaminofen, dan juga kortikosteroid. Dan ini mengurangkan keterukan reaksi, yang kebanyakannya merupakan ruam makulopapular.

Dan ia gatal, gatal-gatal, dan sesetengah orang akan mengalami kemerahan pada muka. Ini agak mudah diurus. Ia tidak teruk. Kebanyakan pesakit mendapat reaksi gred satu atau gred dua, dan ia hilang. Dan apa yang menarik, ini nampaknya pseudoallergi [00:10:00] yang berkaitan dengan pengaktifan pelengkap yang berlaku. Ingat bahawa tindak balas fasa bendalir yang saya sebutkan, C4 kepada C4a, satu lagi anafilaktoid sedang dibebaskan, bukan yang dimediasi oleh IgE.

Malah, sebaik sahaja anda mendapat ketepuan C1q penuh, yang berlaku dengan dos pertama, anda tidak akan melihatnya dengan dos berikutnya. Itulah sebabnya dos lain boleh diberikan dengan lebih cepat kerana anda sudah mempunyai pengaktifan C1q penuh. Anda tidak akan mendapat reaksi berkaitan infusi ini. Jadi itu sesuatu yang sangat menarik, dan ia benar-benar sesuai dengan mekanisme tindakannya.

Isu keselamatan penting yang lain ialah kesan sampingan rawatan yang mendesak, yang sebahagiannya boleh menjadi serius. Jadi kami benar-benar melihat fenomena autoimun pada pesakit yang mempunyai ANA asas yang tinggi. Jadi seorang pesakit mendapat sindrom seperti lupus, seorang menghidap ruminatus, dan seorang menghidap anemia hemolitik autoimun.

Semua ini diselesaikan dengan menghentikan terapi dan/atau merawat — Contohnya, pesakit yang menghidap sindrom seperti lupus diuruskan dengan steroid dan [00:11:00] hidroksiklorokuin. Ini tidak menghairankan kerana terdapat bukti yang menunjukkan pesakit yang mengalami kekurangan komponen pelengkap awal seperti C1q boleh menghidap lupus.

Ia menjadi predisposisi kepada perkara ini. Untuk kajian masa hadapan, kita perlu mempunyai pemantauan ANA yang lebih agresif dan berpotensi mengecualikan pesakit yang positif ANA dan pemantauan berterusan untuk fenomena autoimun yang berpotensi. Oleh kerana ini adalah kajian yang pendek; pesakit hanya mengambil ubat selama dua puluh empat minggu. Ada kemungkinan terdapat lebih banyak fenomena autoimun dengan penekanan yang lebih kronik, dan itu adalah sesuatu yang perlu dinilai dalam kajian fasa tiga yang lebih panjang.

Dr. Sarah Camargos: Ya, tetapi saya ingat, anda mengukur antibodi ANA dalam kesemuanya pada garis dasar adalah kurang daripada 160.

Dr. Rajeev Kumar: Ya. Tiga orang yang positif, walaupun titernya agak rendah, boleh mendorong atau boleh menyebabkan perkara ini. Jadi ia hanya berlaku pada ketiga-tiga pesakit tersebut. Jadi itu nampaknya penanda yang jelas. Jadi ini perlu diambil kira, saya [00:12:00] fikir, kerana penggunaan ubat ini berpotensi menjadi lebih meluas, contohnya, dalam sindrom Guillain-Barré atau berpotensi dalam penyakit neurodegeneratif lain di mana neuroinflamasi mungkin memainkan peranan pendorong.

Dr. Sarah Camargos: Adakah terdapat sebarang penanda biologi yang kelihatan sangat menjanjikan untuk percubaan masa hadapan?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, ia sangat menarik kerana kami mendapati bahawa tahap asas pengaktifan komplemen atau aktiviti komplemen yang diukur dengan nisbah nisbah C4a kepada C4 seolah-olah meramalkan tindak balas rawatan. Jadi C4a ialah penanda betapa aktifnya laluan komplemen klasik a-, dan ia meningkat pada pesakit dengan Huntington yang nyata.

Seperti yang saya nyatakan sebelum ini, ia seolah-olah dikaitkan dengan perkembangan penyakit dan peringkat penyakit. Jadi, jika kita mengstratifikasikan pesakit yang mempunyai nisbah C4a kepada C4 yang lebih tinggi dan membandingkannya dengan nisbah yang lebih rendah, kita dapat melihat perbezaannya. Pesakit yang mempunyai nisbah yang lebih tinggi, nampaknya lebih banyak keradangan saraf atau pengaktifan komplemen, [00:13:00] nampaknya menunjukkan manfaat klinikal.

Dan kita boleh menggunakannya untuk mengstratifikasi percubaan seterusnya dan mungkin juga memperkayakan populasi kita untuk percubaan berikutnya. Dan penanda penglibatan sasaran peningkatan C4a dan penindasan C3a, C dan C3 adalah berharga. Mereka mengesahkan bahawa ubat itu melakukan apa yang kita mahukan. Ia tepat pada sasaran, terlibat, dan ia mempunyai kesan yang tahan lama dalam menyekat pengaktifan pelengkap.

Satu perkara yang kami kecewa ialah cahaya neurofilamen. Ia benar-benar kekal agak stabil. Saya katakan, ia benar-benar tidak bermaklumat di sini. Ia adalah kajian pendek, hanya dua puluh empat minggu. Kami tahu bahawa dalam HD, terdapat banyak kepelbagaian antara pesakit dalam tahap NfL.

Julat dinamik untuk NfL agak rendah dalam HD, berbeza daripada dalam ALS, di mana ia boleh agak ketara. Dan, terdapat beberapa terapi, contohnya, dalam ALS, yang menunjukkan tahap NfL boleh dikawal. Kami tidak melihatnya di sini. Ia adalah sesuatu yang perlu kita fikirkan dalam kajian [00:14:00] yang lebih besar dan lebih panjang, dan ia membuatkan saya berfikir bahawa kita perlu lebih bergantung pada ukuran pengimejan MRI volumetrik sebagai penanda sekunder hasil apabila kita melakukan percubaan terkawal plasebo dua buta Fasa III.

Dr. Sarah Camargos: Baiklah. Walaupun ini merupakan kajian keselamatan terutamanya, adakah terdapat sebarang isyarat klinikal yang anda dapati menggalakkan, terutamanya pada subset pesakit ini dengan nisbah C4/C4a?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, sudah tentu. Aktiviti pelengkap asas yang lebih tinggi ini, seperti yang anda katakan, pada orang yang mengalami penstabilan atau peningkatan sepanjang tempoh rawatan selama dua puluh empat minggu, dan ini berterusan sehingga ke luar tempoh rawatan, manakala kumpulan aktiviti yang lebih rendah menurun hampir selari dengan kohort sejarah semula jadi yang diambil daripada, sebagai contoh, daripada kajian TRACK-HD.

Dan, jika anda melihat pesakit-pesakit tersebut dengan aktiviti komplemen yang lebih tinggi, kira-kira 75% daripada mereka bertambah baik, manakala hanya 36% daripada tahap aktiviti komplemen yang lebih rendah bertambah baik. Dan ini agak seragam merentasi ukuran fungsi, ukuran fungsi kognitif [00:15:00], dan juga fungsi motor.

Jadi itu bagus. Dan terdapat peningkatan menjelang minggu keenam, yang menunjukkan bahawa ini bukanlah penindasan neurodegenerasi, tetapi terdapat potensi penyelamatan neuron dan sinaps yang tidak berfungsi tetapi belum mati dengan membuang C1q daripada sinaps tersebut. Sinaps yang sakit itu, kita akan memanggilnya, kini menjadi lebih berfungsi, dan terdapat peningkatan simptom.

Kita perlu melihat apa yang berlaku dengan terapi jangka panjang dari segi potensi penindasan neurodegenerasi sekunder. Tetapi saya fikir kita harus bersikap jelas dan jujur. Ini adalah kajian kecil, label terbuka, satu kumpulan, tanpa plasebo, dan analisis responden yang saya telah tunjukkan antara aktiviti pelengkap tinggi dan rendah adalah analisis post hoc.

Walaupun, penyiasat, pesakit, penaja semuanya dibutakan kerana analisis itu tidak dilakukan sehingga selepas kajian selesai. Jadi itu bagus dan memberi saya keyakinan mengenainya. Dan kesan merentasi langkah-langkah klinikal yang berbeza itu agak seragam, dan itu memberi saya lebih keyakinan.

Tetapi, [00:16:00] ia adalah kajian yang kecil. Pertimbangan statistiknya ialah, ini secara nominalnya signifikan secara statistik. Kami telah melakukan banyak perbandingan statistik, dan tiada pembetulan untuk berbilang perbandingan. Jadi kita perlu bersikap jujur ​​dan menyedari batasan kajian kami, tetapi ia merupakan kajian penjana hipotesis yang hebat.

Memberikan kita keyakinan untuk meneruskan kajian yang sangat besar. Walau bagaimanapun, ini membantu membuktikan konsep biologi.

Dr. Sarah Camargos: Dan adakah anda fikir perencatan pelengkap boleh digunakan pada peringkat penyakit yang lebih lewat, bukan sahaja Huntington awal?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, saya fikir ia sememangnya mungkin. Tetapi, cara mekanistik ini berfungsi menunjukkan bahawa kita harus pergi lebih awal. Malah, walaupun ke peringkat pra-simptomatik kerana kita tahu bahawa terdapat pemendapan komplemen awal. Kita mempunyai banyak sinaps dan banyak neuron yang berpotensi dipelihara. Dan penambahbaikan simptomatik awal menunjukkan bahawa kita boleh menyelamatkan neuron yang berdaya maju dan sakit, tetapi belum mati [00:17:00]. Jadi kita mahu meramalkannya lebih awal sebelum sinaps dan kehilangan neuron. Sekarang, itu tidak bermakna kita tidak semestinya boleh mempunyai interaksi yang berguna dalam penyakit peringkat kemudian, tetapi semua ini menunjukkan bahawa kita mungkin perlu pergi lebih awal dan bukannya kemudian. Saya fikir kita mahu menggunakan ISS sekarang untuk mendaftarkan pesakit merentasi beberapa peringkat yang berbeza, kerana terapi ini dibangunkan. Tetapi saya fikir percubaan plasebo terkawal besar pertama perlu dilakukan pada pesakit yang mempunyai penyakit simptomatik awal atau penyakit pra-manifest lewat. Anda tahu, ISS peringkat awal tiga, peringkat dua, peringkat akhir satu.

Dr. Sarah Camargos: Adakah sistem pelengkap terutamanya penanda neurodegenerasi yang berterusan, atau adakah anda percaya ia secara aktif memacu perkembangan penyakit?

Dr. Rajeev Kumar: Saya fikir terdapat banyak bukti bahawa ia sebenarnya pemacu berbanding menjadi pemerhati, kita akan menamakannya. Jadi jika kita melihat bukti praklinikal, dalam model Huntington, jika kita menyekat C1q, ia memelihara sinaps dan menyelamatkan defisit kognitif. Dan kita dapat melihat bahawa pengaktifan komplemen dan penargetan sinaptik [00:18:00] berlaku lebih awal, dan kehilangan sinaps nampaknya berlaku lebih awal, bukan hanya sebagai jejak lewat.

Tambahan pula, kami melihat bahawa pesakit yang mempunyai pengaktifan komplemen yang lebih aktif adalah mereka yang bertindak balas. Jadi itu menunjukkan bahawa ia sebenarnya sebahagian daripada penyebab dan bukan sekadar penanda biologi. Ini, kajian kami, memberikan kes yang lebih dipercayai bahawa komplemen mendorong perkembangan, tetapi kami perlu mengesahkannya dalam kajian yang lebih besar dan lebih panjang. 

Dr. Sarah Camargos: Sudah tentu. Apakah langkah seterusnya untuk mengetahui sama ada pendekatan ini benar-benar mengubah perkembangan penyakit? Anda bercakap tentang neurofilamen MRI, tempoh yang lebih lama...

Dr. Rajeev Kumar: Saya rasa kita perlu melakukan semua perkara itu. Kita perlu melakukan saiz terkawal plasebo dua buta rawak. Ia mesti mempunyai tempoh yang mencukupi. Ia perlu melakukan beberapa perkara. Kita perlu melihat tahap dan ukuran cUHGRS. Ia menurun kira-kira satu mata setahun. Kesan yang bermakna secara klinikal mungkin dua puluh, tiga puluh peratus perlahan.[00:19:00]

Jadi saya katakan kita memerlukan kajian selama lapan belas, dua puluh empat bulan. Kita perlu menentukan dan memperkayakan pesakit yang mempunyai aktiviti komplemen yang tinggi dan mengstratifikasinya mengikutnya. Mungkin kuasai oleh subkumpulan biomarker yang tinggi ini. Dan, kita perlu memasukkan bukan sahaja ukuran komplemen ini, NfL, tetapi MRI volumetrik, saya fikir ia diperlukan.

Jadi inilah kajiannya. Ia akan memerlukan banyak kerja untuk melakukannya. Ia memerlukan banyak sumber. Saya berharap kami akan melakukannya dan saya fikir Eneaxon, penaja, sangat berminat untuk melakukannya. Sudah tentu, sumber yang diperlukan adalah banyak. Eneaxon adalah sebuah syarikat kecil. Saya berharap permohonan mereka untuk sindrom Guillain-Barré akan diluluskan. Syarikat itu akan mula mempunyai produk yang diluluskan, iaitu ubat ini. Kita akan mempunyai dana untuk dilaburkan semula bagi mendapatkan petunjuk di Huntington. Marilah kita berharap untuk itu. 

Dr. Sarah Camargos: Bolehkah perencatan pelengkap akhirnya digabungkan dengan terapi penurun huntingtin?

Dr. Rajeev Kumar: Saya fikir secara mekanistik ia sangat masuk akal. Ia sangat rasional. Pengurangan Huntingtin [00:20:00] berlaku selepas pemacu genetik huluan, bukan? Protein huntingtin mutan itu sendiri, pengembangan somatik, punca utama. Perencatan pelengkap bertindak ke hilir, melindungi sinaps daripada akibat kerosakan pemacu genetik. Dalam pengaktifan mikroglial, kita perlu memikirkannya. Pengaktifan mikroglial didorong oleh huntingtin mutan. Itu berpotensi melepaskan C1q, yang menandakan sinaps, yang memulakan lata pengukuhan diri yang dahsyat ini. Jika kita boleh merobohkan huntingtin mutan, tambahan pula kita boleh menjejaskan pengaktifan mikroglial di hilir dan mengurangkan pemangkasan sinaptik yang tidak normal yang dimediasi C1q.

Kita boleh menyerang dua nod berbeza secara serentak dan benar-benar mempunyai kesan yang lebih besar. Tetapi, menggabungkan dua terapi adalah sangat rumit. Saya fikir kita perlu menunjukkan keberkesanan dalam terapi penurun huntingtin. Kita berada pada kadar itu dengan data uniQure terkini. Mari kita harapkan kelulusan di sana. Dan, saya fikir kita perlu menunjukkan keberkesanan terapi anti-C1q secara berasingan, dan kemudian kita menggabungkannya. 

Dr. Sarah Camargos: [00:21:00] Bagus. Adakah anda menjangkakan strategi terapeutik ini akan digunakan untuk penyakit neurodegeneratif lain, seperti yang anda nyatakan, seperti yang berlaku untuk Guillain-Barré?

Dr. Rajeev Kumar: Ya, saya fikir terdapat banyak optimisme yang mungkin berlaku kerana terdapat bukti bahawa pemangkasan sinaptik berlebihan yang dipacu oleh sistem pelengkap klasik mungkin terdapat. Contohnya, dalam penyakit Alzheimer, terdapat bukti yang menunjukkan bahawa penandaan C1q sinaps walaupun sebelum plak berlaku.

Jika anda menyekat laluan itu, anda boleh mencegah kehilangan sinaps dan mungkin faktor genetik seperti APOE, TREM2 mengukuhkannya. Parkinson mempunyai beberapa kaitan bedah siasat dan biomarker. Dalam ALS, terdapat pemendapan komplemen pada neuron motor, tetapi terdapat bukti lain dalam ALS yang mungkin bukan penanda besar, terutamanya pada peringkat awal, mungkin kemudian. Pengaktifan komplemen adalah penting.

Jadi saya fikir, adalah boleh dipercayai bahawa terdapat pesakit atau subkumpulan pesakit tertentu dalam setiap penyakit neurodegeneratif yang pengaktifan pelengkap adalah pemacu penting. [00:22:00] Ukuran asas aktiviti pelengkap ini mungkin merupakan cara untuk mencari pesakit tersebut dan kemudian berpotensi melakukan percubaan dalam subkumpulan individu tersebut dalam penyakit neurodegeneratif yang berbeza tersebut.

Jadi saya optimis. 

Dr. Sarah Camargos: Saya juga. Sudah tentu, ini masih merupakan penyelidikan peringkat awal, jadi soalan ringkasnya ialah keselamatan, penglibatan sasaran, penanda biologi, dan sama ada ujian kawalan yang lebih besar boleh menunjukkan manfaat klinikal yang bermakna, bukan?

Dr. Rajeev Kumar: Sudah tentu.

Dr. Sarah Camargos: Jadi, Dr. Rajeev, terima kasih. Kami menghargai masa dan kesediaan anda untuk menyertai podcast ini, dan kami berharap dapat melihat bagaimana penyelidikan ini berkembang dan menyumbang kepada rawatan masa depan untuk penyakit Huntington.

Dr. Rajeev Kumar: Terima kasih atas peluang ini.

Dr Sarah Camargos: Terima kasih. [00:23:00]