Menyekat penyebaran alfa-sinuklein dengan perampanel

[00:01:13] Dr. Norihito Uemura:
Penyakit badan Lewy dicirikan oleh penyebaran patologi alfa-sinuklein yang tidak normal melalui otak. Bukti terkumpul daripada kajian bedah siasat dan model haiwan menunjukkan bahawa patologi ini merebak di sepanjang litar saraf dari satu neuron ke neuron lain. Kami memanggil proses ini sebagai penyebaran trans-sinaptik, dan ia mungkin melibatkan pembebasan dan pengambilan spesies alfa-sinuklein patogen.

Oleh kerana proses ini dianggap memacu perkembangan penyakit, kami percaya ia mewakili sasaran yang menarik untuk terapi pengubahsuaian penyakit.

[00:01:56] Prof. Tiago Outeiro:
Ya. Bagus sekali. Jadi dalam kajian terdahulu daripada pasukan anda, anda menunjukkan bahawa perampanel, yang merupakan antagonis reseptor AMPA, boleh menyekat pengambilan fibril alfa-sinuklein yang terbentuk sebelum ini dalam neuron yang bergantung kepada aktiviti. Jadi, apakah soalan terbuka utama daripada kajian terdahulu anda yang mendorong kajian baharu ini?

[00:02:18] Dr. Norihito Uemura:
Dalam kajian kami sebelum ini, kami menunjukkan bahawa perampanel menghalang penyerapan neuron yang bergantung kepada aktiviti gentian alfa-sinuklein dalam neuron dan otak tikus yang dikultur. Walau bagaimanapun, masih belum jelas sama ada menyekat langkah penyerapan awal sebenarnya akan menyekat penyebaran patologi trans-sinaptik seterusnya ke seluruh otak.

Dalam erti kata lain, mekanisme penyerapan gentian neuron mungkin berbeza daripada mekanisme patologi penghantaran alfa-sinuklein dari neuron ke neuron. Ini adalah motivasi untuk kajian semasa.

[00:03:03] Prof. Tiago Outeiro:
Dan berkenaan mekanisme ini, salah satu penemuan utama ialah pengambilan neuron fibril alfa-sinuklein bergantung kepada dinamin tetapi tidak bergantung kepada klatrin, dan perampanel meningkatkan tahap dinamin I terfosforilasi secara in vivo. Jadi ini agak rumit untuk pendengar kami kerana ini adalah mekanisme molekul yang sangat terperinci.

Jadi, bolehkah anda jelaskan secara ringkas bagaimana anda mentafsirkan keputusan ini secara mekanistik, dan apakah yang diberitahunya kepada kita tentang laluan endositik khusus yang mengendalikan alfa-sinuklein? Inilah laluan yang membolehkan protein diambil oleh sel. Jadi secara mekanistik, bagaimana kita boleh memikirkan penemuan anda?

[00:03:47] Dr. Norihito Uemura:
Ya. Daripada kajian semasa ini, kita tahu bahawa endositosis yang bergantung kepada dinamin berkait rapat dengan penyebaran patologi alfa-sinuklein di otak. Dan penemuan ini meluaskan sasaran terapeutik kita dalam penyakit badan Lewy. Malah, rawatan perampanel meningkatkan dinamin terfosforilasi dalam otak tikus. Ini menunjukkan bahawa perampabel juga menyekat endositosis yang bergantung kepada dinamin dalam otak tikus.

Ini adalah kepentingan penemuan kami dalam hal ini

[00:04:24] Prof. Tiago Outeiro:
Ya. Baiklah. Dan sekarang jika kita beralih kepada kesan tingkah laku yang memberi kita gambaran yang lebih baik tentang kesannya pada tahap yang lebih fisiologi. Rawatan dengan perampanel dalam kajian anda menghasilkan hipoaktiviti, tingkah laku seperti kebimbangan, dan pengurangan pertambahan berat badan yang mungkin anda akan-- anda tidak jangkakan.

Jadi, bagaimanakah doktor harus berfikir tentang potensi kesan sampingan ini apabila mempertimbangkan perampanel atau antagonis AMPA lain sebagai calon pengubahsuaian penyakit? Jadi kami tahu anda mempunyai kesan terhadap penyebaran, yang penting, tetapi kemudian anda mempunyai kesan sampingan dan kesan tingkah laku ini. Adakah anda fikir ini harus membimbangkan doktor dalam beberapa cara sehingga kita harus mempertimbangkan perubahan ini.

[00:05:11] Dr. Norihito Uemura:
Sebenarnya, ya, itu adalah batasan kajian ini. Tetapi meskipun terdapat batasan ini, perampanel telah pun digunakan sebagai rawatan untuk epilepsi dan dengan julat terapeutik yang selamat. Kesan buruk mungkin kelihatan berbeza antara model haiwan dan manusia. Dan apa yang saya ingin tekankan ialah julat terapeutik yang selamat telah pun ditetapkan pada manusia. Saya fikir walaupun terdapat kesan buruk ini pada model tikus, kita boleh mempertimbangkan untuk beralih kepada percubaan klinikal dengan perampanel.

[00:05:54] Prof. Tiago Outeiro:
Tidak, ini sangat menarik dan saya akan membincangkan tentang penggunaan perampanel dalam epilepsi. Seperti yang anda katakan, dengan julat dos yang ditetapkan supaya kita tahu dos yang perlu digunakan pada manusia. Jadi, adakah anda fikir kita mungkin boleh mendapatkan sebarang bukti daripada pesakit yang telah dirawat dengan perampanel jika seseorang boleh mendapatkan akses kepada otak mereka untuk melihat sama ada terdapat sebarang kesan terhadap patologi alpha-synuclein?

Saya tidak tahu sama ada terdapat sebarang otak yang tersedia, tetapi jika kita mempunyai akses kepada otak daripada pesakit yang dirawat dengan perampanel, maka mungkin kita sudah dapat melihat beberapa bukti untuk kesannya terhadap penyebaran penyebaran sinuclein. Mungkin ini berguna.

[00:06:38] Dr. Norihito Uemura:
Setahu saya, terdapat satu kajian yang menumpukan pada rawatan perampanel untuk kesan penghilangan dalam penyakit Parkinson. Tetapi kajian itu mendedahkan bahawa perampanel tidak berkesan untuk kesan penghilangan dalam penyakit Parkinson. Saya tidak tahu bahawa setahu saya, tiada laporan yang melihat keberkesanan perampanel terhadap penyebaran alfa-sinuklein.

[00:07:04] Prof. Tiago Outeiro:
Ya, jadi banyak yang perlu dilakukan. Itu jelas, dan itu bagus kerana begitulah cara sains berfungsi. Jadi pada pendapat anda, apakah langkah seterusnya untuk kumpulan anda, mungkin anda sudah mengusahakannya untuk menindaklanjuti penemuan anda? Apakah soalan seterusnya?

[00:07:20] Dr. Norihito Uemura:
Ya. Walaupun kajian ini terhad, seperti yang saya nyatakan tentang kesan buruk pada model tikus, kami sedang mempertimbangkan sama ada kami boleh beralih kepada percubaan klinikal dengan perampanel dalam penyakit Parkinson. Satu kajian yang mungkin relevan dengan kajian tikus ini.

Satu percubaan klinikal yang mungkin adalah dengan memberi tumpuan kepada pesakit penyakit Parkinson dengan hiposmia. Beberapa kajian terdahulu melaporkan bahawa pesakit penyakit Parkinson dengan hiposmia mempunyai risiko lebih tinggi untuk menghidap demensia berbanding pesakit penyakit Parkinson tanpa hiposmia.

Kami sedang mempertimbangkan percubaan klinikal keberkesanan perampanel terhadap perkembangan demensia dalam kalangan pesakit penyakit Parkinson dengan hiposmia.

[00:08:12] Prof. Tiago Outeiro:
Baiklah. Jadi itu adalah sekumpulan orang di mana perbicaraan itu akan masuk akal. Jadi kita telah sampai ke penghujungnya, jadi saya ingin bertanya kepada anda, adakah terdapat apa-apa lagi yang ingin anda ketengahkan tentang kajian anda? Apa-apa sahaja yang mungkin belum kami bincangkan? Apa-apa perkara penting yang ingin anda sampaikan.

[00:08:27] Dr. Norihito Uemura:
Apa yang ingin saya tekankan ialah kajian ini tidak terhad kepada satu ubat sahaja. Kajian ini mendedahkan bahawa kita boleh menilai kesan terapi pengubahsuaian penyakit terhadap penyebaran sinaptik alfa-sinuklein dalam model tikus.

Dengan strategi ini, kita boleh menilai ubat-ubatan berpotensi lain untuk menilai keberkesanan terhadap penyebaran sinaptik batang alpha-synuclein. Sasarannya adalah memberangsangkan, dan saya berharap terapi pengubahsuaian terhadap sasaran ini akan tersedia dalam penyakit badan Lewy.

[00:09:06] Prof. Tiago Outeiro:
Ya. Terima kasih. Itu perkara yang sangat bagus kerana anda telah mewujudkan model yang boleh menjadi sangat berguna untuk menguji jenis molekul lain sebagai tambahan. Jadi saya fikir ini juga merupakan mesej yang sangat penting daripada kajian anda. Sudah tentu, anda melaporkan tentang perampanel, tetapi dengan model yang anda ada, mungkin ubat lain boleh diuji, dan ini boleh dibuktikan penting.

Terima kasih banyak. Saya seronok dapat berbual dengan anda dan mengetahui tentang penemuan anda. Terima kasih atas masa yang diberikan.

[00:09:33] Dr. Norihito Uemura:
Seronok berbual dengan awak. Terima kasih banyak-banyak.

[00:09:36] Prof. Tiago Outeiro:
Terima kasih. Kami baru sahaja menemu bual Dr. Uemura dari Universiti Kyoto dan Universiti Metropolitan Osaka di Jepun tentang penerbitan terbaru mereka dalam Gangguan Pergerakan. Terima kasih semua kerana mendengar dan sertai podcast kami yang akan datang.